Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Трипликсам — препарат, содержащий три активных гипотензивных компонента, механизм действия которых взаимодополняет друг друга для контроля ад у пациентов с аг. Периндоприла аргинин — ингибитор апф, индапамид — сульфаниламидный диуретик, амлодипин — блокатор медленных кальциевых каналов (бмкк), представитель класса дигидропиридинов.

Фармакологическая активность препарата Трипликсам обусловлена свойствами каждого из компонентов отдельно. Кроме того, комбинация периндоприл/индапамид обладает аддитивным, синергическим эффектом двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия. Периндоприл. Периндоприл представляет собой ингибитор АПФ. АПФ способствует трансформации ангиотензина I в ангиотензин II (вазоконстрикторную субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилататорной субстанции) до неактивных гептапептидов. Вследствие ингибирования АПФ происходит: ↓ секреции альдостерона, ↑ плазменной активности ренина, тогда как альдостерон не оказывает отрицательного воздействия; ↓ ОПСС благодаря преобладающему воздействию на сосуды мышц и почек, при этом задержка воды и солей или рефлекторная тахикардия не выявлены, даже в случае длительной терапии.

Периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальной и низкой плазменной концентрацией ренина.

Фармакологическое действие периндоприла вызвано активным метаболитом периндоприлатом. Остальные метаболиты периндоприла неактивны.

Периндоприл снижает работу сердца путем вазодилатирующего действия на вены (возможно, из-за изменения метаболизма простагландинов) — снижается преднагрузка на сердце; уменьшение ОПСС обусловливает снижение постнагрузки на сердце.

В исследованиях, проведенных с участием пациентов с сердечной недостаточностью, было установлено, что применение периндоприла приводит к ↓ давления наполнения левого и правого желудочков; ↓ ОПСС; ↑ сердечного выброса и улучшению сердечного индекса; ↑ регионарного кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индапамид. Индапамид — сульфаниламидный диуретик, содержащий индоловое кольцо, фармакологически родственный тиазидным диуретикам. В кортикальном сегменте почек индапамид ингибирует реабсорбцию натрия. Данный эффект повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, тем самым увеличивая диурез. Данный механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипин. Амлодипин — БМКК (антагонист кальция), относящийся к группе дигидропиридинов и блокирующий трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.

Фармакодинамические эффекты. Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое АД у пациентов любого возраста с АГ, находящихся как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. Антигипертензивное действие препарата дозозависимо. В клинических исследованиях было доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает синергическое антигипертензивное действие, являющееся результатом отдельных эффектов компонентов препарата.

Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает АД при легкой, среднетяжелой, тяжелой АГ. Снижение систолического и диастолического АД определено как в горизонтальном, так и в вертикальном положении пациента. Максимальный антигипертензивный эффект наблюдается через 4–6 ч после применения однократной дозы и сохраняется 1 сут. Периндоприл обладает высоким уровнем окончательного ингибирования АПФ (≈80%) через 24 ч после применения.

У пациентов, ответивших на терапию, нормализация АД происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает вазодилатирующими свойствами, способствует восстановлению эластичности крупных артерий, коррекции гистоморфометрических изменений в резистентности артерий и уменьшению гипертрофии левого желудочка.

По причине добавления тиазидного диуретика в случае необходимости развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск гипокалиемии, возникновение которой возможно при назначении монотерапии диуретиком.

Индапамид. Гипотензивный эффект монотерапии индапамидом отмечается на протяжении 24 ч. Данный эффект определяется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны.

Гипотензивный эффект индапамида взаимосвязан с улучшением эластичности артерий и снижением резистентности артериол и ОПСС.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

В случае превышения рекомендуемой дозы выраженность терапевтического действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как число нежелательных эффектов возрастает. Если терапия недостаточно эффективна, повышение дозы не рекомендуется.

Кроме того, как продемонстрировано в ходе кратко-, средне- и долгосрочных исследований с участием пациентов с АГ, индапамид не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ЛПНП и ЛПВП), метаболизм углеводов даже у пациентов с АГ и сахарным диабетом.

Амлодипин. Механизм антигипертензивного эффекта амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм, благодаря которому амлодипин уменьшает выраженность симптомов стенокардии, полностью не выяснен, вместе с тем известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря следующим эффектам:

• амлодипин расширяет периферические артериолы и, следовательно, снижает ОПСС (постнагрузку); поскольку ЧСС не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает энергопотребление миокарда и его потребность в кислороде;
• амлодипин частично способствует дилатации главных коронарных артерий и артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда; такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

У пациентов с АГ применение амлодипина 1 р/сут обеспечивает клинически выраженное снижение АД в течение 24 ч как в горизонтальном, так и вертикальном положении. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

С назначением амлодипина не связаны отрицательные метаболические проявления или изменения плазменных уровней липидов, поэтому возможно его применение у больных с БА, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность. Периндоприл/индапамид. ADVANCE — международное многоцентровое рандомизированное исследование с бифакториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения АД фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение (проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом)) по влиянию на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с сахарным диабетом II типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярный летальный исход, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных (новые случаи или ухудшение нефропатии, ретинопатии) событий.

В исследовании участвовали 11 140 пациентов с сахарным диабетом II типа. Среди них у 83% пациентов отмечали АГ, 32 и 10% — микро- и макроваскулярные заболевания в анамнезе соответственно, 27% — микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75%), гиполипидемические препараты (35%, в основном статины — 28%), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47%).

Терапия на протяжении 4,3 года комбинацией периндоприла/индапамида привела к достоверному ↓ на 9% относительного риска показателей первичной конечной точки (95% ДИ (0,828; 0,996), р=0,041).

Преимущества терапии периндоприлом/индапамидом по сравнению с группой плацебо были обусловлены:

• достоверным снижением относительного риска общей смертности на 14% (95% ДИ (0,75; 0,98), р=0,025);
• достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной смертности на 18% (95% ДИ (0,68; 0,98), р=0,027);
• достоверным снижением относительного риска всех видов осложнений со стороны почек на 21% (95% ДИ (0,74; 0,86), р0,001).

В подгруппе пациентов с АГ, принимавших периндоприл/индапамид, отмечали достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых осложнений на 9% (95% ДИ (0,82; 1,0), р=0,052) по сравнению с группой плацебо.

В подгруппе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо, также отмечали:

• достоверное снижение относительного риска общей смертности на 16% (95% ДИ (0,73; 0,97), р=0,019);
• достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной смертности на 20% (95% ДИ (0,66; 0,97), р=0,023);

достоверное снижение относительного риска всех видов осложнений со стороны почек на 20% (95% ДИ (0,73; 0,87), р0,001).

Фармакокинетика. Назначение фиксированной комбинации периндоприла/индапамида/амлодипина не изменяет их фармакокинетических свойств по сравнению с применением отдельных компонентов препарата Трипликсам в качестве монотерапии.

Периндоприл. После применения per os периндоприл быстро абсорбируется, C_max достигается через 1 ч. T_½ периндоприла из плазмы крови — 1 ч. Периндоприл — пролекарство. В кровоток попадает 27% принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. C_max периндоприлата в плазме крови — через 3–4 ч.

Поскольку прием пищи уменьшает трансформацию периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла аргинин следует принимать per os 1 р/сут утром перед едой. Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его плазменной концентрацией.

Объем распределения (V_d) несвязанного периндоприлата ≈0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови — 20%, в основном с АПФ, и является дозозависимым. Периндоприлат экскретируется с мочой, окончательный T_½ несвязанной фракции ≈17 ч. Состояние равновесия достигается через 4 сут.

Экскреция периндоприлата снижается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью следует подобрать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК)).

Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у пациентов с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако образующееся количество периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким пациентам подбор дозы не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Индапамид. Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч после применения per os. Связывание с белками плазмы крови — 79%. T_½ — 14–24 ч (в среднем 18 ч). Повторный прием не вызывает кумуляции.

В основном индапамид экскретируется с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью параметры фармакокинетики не изменяются.

Амлодипин. При применении per os в терапевтических дозах амлодипин хорошо абсорбируется и достигает C_max в крови через 6–12 ч после применения. Абсолютная биодоступность — 64–80%. Объем распределения ≈21 л/кг. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что ≈97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. T_½ амлодипина из плазмы крови ≈35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 р/сут. В основном амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% метаболитов экскретируется с мочой, а 10% — в неизмененном виде.

Время достижения C_max амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и молодых пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_½. Повышение показателя AUC и T_½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.

Существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к увеличению T_½ и AUC на ≈40–60%.

Показания

Терапия аг у пациентов, которым необходимо лечение периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

Применение

Для применения per os.

1 таблетка препарата Трипликсам в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

При необходимости дозу фиксированной комбинации Трипликсам можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно для каждого из компонентов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) 30 мл/мин) терапия препаратом противопоказана. Пациентам со среднетяжелой почечной недостаточностью (КК=30–60 мл/мин) назначение препарата Трипликсам в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг противопоказано. Рутинное медицинское наблюдение должно включать регулярный контроль уровня креатинина и калия в крови.

Лица пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует учитывать, что экскреция периндоприлата у лиц пожилого возраста снижается (см. Фармакокинетика). Назначение препарата Трипликсам лицам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациенты с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени терапия препаратом Трипликсам противопоказана. Трипликсам следует с осторожностью назначать пациентам с легким и среднетяжелым нарушением функции печени в связи с отсутствием рекомендаций относительно дозирования амлодипина.

Противопоказания

• Применение у пациентов, находящихся на гемодиализе; применение у пациентов с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью; тяжелая почечная недостаточность (кк 30 мл/мин); среднетяжелая почечная недостаточность (кк 60 мл/мин) при применении препарата трипликсам, содержащего комбинацию действующих веществ в дозах 10 мг/2,5 мг/5 мг или 10 мг/2,5 мг/10 мг; гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфаниламидным препаратам, производным дигидропиридина, любому другому ингибитору апф или вспомогательным веществам, указанным в разделе «состав и форма выпуска»; беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. применение в период беременности или кормления грудью); период кормления грудью (см. применение в период беременности или кормления грудью); ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибитором апф; врожденный или идиопатический ангионевротический отек; печеночная энцефалопатия; тяжелое нарушение функции печени; гипокалиемия; тяжелая артериальная гипотензия; шок, включая кардиогенный; обструкция выхода из левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени); сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда; одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2) (см. взаимодействия).

Побочные эффекты

 Наиболее частыми побочными реакциями, отмечаемыми при применении периндоприла, индапамида и амлодипина по отдельности, являются головокружение, головная боль, парестезии, вертиго, сонливость, нарушение зрения, звон в ушах, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, нарушения со стороны жкт (боль в животе, запор, диарея, нарушение вкуса (дисгевзия), диспепсия, тошнота, рвота), зуд, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, судороги мышц, астения, отек лодыжек, отек и усталость.

Во время терапии периндоприлом, индапамидом или амлодипином определялись приведенные ниже побочные реакции, распределенные по частоте в соответствии с медицинским словарем для регуляторной деятельности MedDRA следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до 1/10); нечасто (от 1/1000 до 1/100); редко (от 1/10 000 до 1/1000); очень редко (1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии. Ринит: периндоприл — очень редко; амлодипин — нечасто.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы. Агранулоцитоз: периндоприл и индапамид — очень редко; апластическая анемия: индапамид — очень редко; панцитопения: периндоприл — очень редко; лейкопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; нейтропения: периндоприл — очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид — очень редко; тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; эозинофилия: периндоприл — нечасто*.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности: амлодипин — очень редко, индапамид — нечасто.

Нарушения метаболизма и обмена веществ. Гиперкалиемия, исчезающая после отмены препарата: периндоприл — нечасто*; гипергликемия: амлодипин — очень редко; гиперкальциемия: индапамид — очень редко; гипогликемия: периндоприл — нечасто*; снижение уровня калия с гипокалиемией, в частности серьезной, у пациентов высокого риска: индапамид — частота неизвестна; гипонатриемия: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна.

Со стороны психики. Спутанность сознания: периндоприл — очень редко, амлодипин — редко; бессонница: амлодипин — нечасто; изменения настроения (включая тревогу): амлодипин — нечасто, периндоприл — нечасто; депрессия: амлодипин — нечасто; нарушения сна: периндоприл — нечасто.

Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин — часто; головная боль: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; парестезия: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; вертиго: периндоприл — часто, индапамид — редко; спутанность сознания: периндоприл — очень редко; гипертензия: амлодипин — очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин — очень редко; гипестезия: амлодипин — нечасто; нарушение восприятия вкуса (дисгевзия): периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тремор: амлодипин — нечасто; обморок: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; сонливость: периндоприл — нечасто*, амлодипин — часто; экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром): амлодипин — частота неизвестна; инсульт, возможно вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов группы высокого риска: периндоприл — очень редко.

Со стороны органа зрения. Нарушения зрения: периндоприл — часто, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — нечасто; двоение: амлодипин — нечасто; миопия: индапамид — частота неизвестна; размытое зрение: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны органа слуха и лабиринта уха. Звон в ушах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто.

Со стороны сердца. Стенокардия: периндоприл — очень редко; аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий): периндоприл, индапамид, амлодипин — очень редко; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов высокого риска: периндоприл и амлодипин — очень редко; пальпитация: периндоприл — нечасто*, амлодипин — часто; пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт (torsade de pointes), которая может быть летальной: индапамид — частота неизвестна; тахикардия: периндоприл — нечасто*.

Со стороны сосудистой системы. Приливы: амлодипин — часто; гипотензия (и связанные с ней симптомы): периндоприл — часто, индапамид — очень редко, амлодипин — нечасто; васкулит: периндоприл — нечасто*, амлодипин — очень редко.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл — часто, амлодипин — очень редко; одышка: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; бронхоспазм: периндоприл — нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл — очень редко.

Со стороны пищеварительной системы. Боль в абдоминальной области: периндоприл и амлодипин — часто; запор: периндоприл — часто, индапамид — редко, амлодипин — нечасто; диарея: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; диспепсия: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; тошнота: периндоприл и амлодипин — часто, индапамид — редко; рвота: периндоприл — часто, индапамид и амлодипин — нечасто; сухость во рту: периндоприл и амлодипин — нечасто, индапамид — редко; изменение ритма дефекации: амлодипин — нечасто; гиперплазия десен: амлодипин — очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин — очень редко; гастрит: амлодипин — очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин — очень редко, индапамид — частота неизвестна; желтуха: амлодипин — очень редко; нарушение функции печени: индапамид — очень редко; при наличии печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии: индапамид — частота неизвестна.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Отек Квинке: амлодипин — очень редко; зуд: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; сыпь: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; макулопапулезная сыпь: индапамид — часто; крапивница: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; ангионевротический отек: периндоприл — нечасто, индапамид и амлодипин — очень редко; алопеция: амлодипин — нечасто; пурпура: индапамид и амлодипин — нечасто; обесцвечивание кожи: амлодипин — нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин — нечасто; экзантема: амлодипин — нечасто; мультиформная эритема: периндоприл и амлодипин — очень редко; синдром Стивенса — Джонсона: индапамид и амлодипин — очень редко; эксфолиативный дерматит: амлодипин — очень редко; токсический эпидермальный некролиз: индапамид — очень редко; фотосенсибилизация: периндоприл — нечасто*, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; возможно усиление проявления имеющейся системной красной волчанки: индапамид — частота неизвестна; пемфигоид: периндоприл — нечасто*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Судороги в мышцах: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; отек лодыжек: амлодипин — часто; артралгия: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; миалгия: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; боль в спине: амлодипин — нечасто.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание: амлодипин — нечасто; ОПН: периндоприл — очень редко; почечная недостаточность: периндоприл — нечасто, индапамид — очень редко.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Эректильная дисфункция: периндоприл и амлодипин — нечасто; гинекомастия: амлодипин — нечасто.

Общие расстройства. Астения: периндоприл — часто, амлодипин — нечасто; повышенная утомляемость: индапамид — редко, амлодипин — часто; отеки: амлодипин — часто; боль в грудной клетке: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; боль: амлодипин — нечасто; недомогание: периндоприл — нечасто*, амлодипин — нечасто; периферические отеки: периндоприл — нечасто*; гипертермия: периндоприл — нечасто*.

Исследования. Увеличение/уменьшение массы тела: амлодипин — нечасто; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл — редко; повышение уровня печеночных ферментов: периндоприл — редко, индапамид — частота неизвестна, амлодипин — очень редко; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл — нечасто*; повышение уровня мочевины в крови: периндоприл — нечасто*; снижение уровня гемоглобина и гематокрита: периндоприл — очень редко; удлинение интервала Q–T на ЭКГ: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня глюкозы крови: индапамид — частота неизвестна; повышение уровня мочевой кислоты в крови: индапамид — частота неизвестна.

Повреждения, отравления и осложнения приема. Падения: периндоприл — нечасто*.

*Частота рассчитана по данным клинических исследований для побочных реакций, определенных на основе спонтанных сообщений.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволит продолжать мониторинг соотношения польза/риск. Медицинских работников просят сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Особые указания

Все указанные ниже предостережения для каждого компонента препарата касаются также фиксированной комбинации трипликсам.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе ОПН). Следовательно, проведение двойной блокады РААС из-за одновременного приема ингибиторов АПФ, БРА или алискирена не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В случае абсолютной необходимости проведения терапии путем двойной блокады РААС это следует осуществлять только под наблюдением специалиста и при частом тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и АД. Пациентам с диабетической нефропатией не следует применять одновременно ингибиторы АПФ и БРА.

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием. Применение комбинации периндоприла и калийсберегающих средств, добавок или заменителей соли, содержащих калий, обычно не рекомендуют (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. Имеются сообщения, что у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, отмечались случаи возникновения нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять крайне осторожно у пациентов с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или в случае комбинации этих факторов риска, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла у таких пациентов рекомендуется осуществлять периодический контроль количества лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о любых проявлениях инфекционного заболевания (например боль в горле, повышение температуры тела) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Имелись сообщения, что при применении пациентами ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, наблюдались редкие эпизоды ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Указанные эпизоды могут произойти в любой момент терапии. В этом случае необходимо срочное прекращение применения препарата и медицинское наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. При распространении отека только в области лица и губ состояние пациента обычно улучшалось без терапии, хотя применение антигистаминных препаратов было полезным для уменьшения выраженности симптомов. Связанный с отеком гортани ангионевротический отек может привести к летальному исходу. При распространении отека на язык, голосовую щель или гортань, который способен вызвать обструкцию дыхательных путей, необходима срочная неотложная терапия, которая может включать п/к введение р-ра эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. Чаще имелись сообщения о возникновении ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, которые принимали ингибиторы АПФ, по сравнению с представителями других рас. Пациенты с наличием в анамнезе эпизодов ангионевротического отека, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, относятся к группе повышенного риска развития ангионевротического отека во время приема ингибиторов АПФ. Имелись сообщения о редких случаях интестинального ангионевротического отека у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ. У этих пациентов отмечали наличие абдоминальной боли (с тошнотой и рвотой или без); иногда интестинальный ангионевротический отек не сопровождался проявлением предыдущего ангионевротического отека лица и уровень ингибитора С1-эстеразы был в норме. Ангионевротический отек был диагностирован с помощью таких процедур, как компьютерная томография абдоминальной области или УЗИ, или во время хирургического вмешательства; после отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. В случае возникновения абдоминальной боли у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует выполнить дифференциальную диагностику для исключения интестинального ангионевротического отека. У пациентов, одновременно получающих ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус), повышен риск развития ангионевротического отека (в частности, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Имелись сообщения об единичных эпизодах длительных жизнеугрожающих анафилактоидных реакций у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ во время десенсибилизирующей терапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Необходимо применять с осторожностью ингибиторы АПФ у пациентов с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их приема во время иммунотерапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Тем не менее у пациентов, которым необходимо применение как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению приема ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНП. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения афереза ЛПНП с применением декстрана сульфата, редко сообщалось о возникновении жизнеугрожающих анафилактоидных реакций. Возможно избежать указанных реакций, если временно воздержаться от терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Имелись сообщения об эпизодах возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с применением высокопроточных полиакриловых мембран (например AN 69). У таких пациентов следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызвать печеночную энцефалопатию. В этом случае необходимо немедленное прекращение применения диуретиков.

Фотосенсибилизация. Имелись сообщения об эпизодах фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случае возникновения таких реакций терапию диуретиками рекомендуется прекратить. В случае необходимости возобновления применения диуретиков следует защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 30 мл/мин) терапия препаратом противопоказана. Пациентам со среднетяжелой почечной недостаточностью (КК 60 мл/мин) противопоказана терапия препаратом Трипликсам, содержащим комбинацию периндоприла/индапамида в дозах 10 мг/2,5 мг (то есть Трипликсам 10 мг/2,5 мг/5 мг и 10 мг/2,5 мг/10 мг). Если у пациента с АГ без явных признаков нарушения функции почек возникли лабораторные признаки почечной недостаточности, применение препарата необходимо прекратить; возможно возобновление терапии более низкой дозой или одной из составляющих препарата. Таким пациентам необходимо проводить регулярный контроль калия и креатинина: через 2 нед после старта терапии и впоследствии каждые 2 мес в период терапевтической стабилизации. Случаи почечной недостаточности диагностировали преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии.

Эту комбинацию не рекомендуется применять у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случаях сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов): значительная стимуляция РААС выявлена при четко выраженном дефиците воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительная терапия диуретиками) у пациентов с низким АД, в случаях стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом.

Блокирование этой системы ингибиторов АПФ, особенно во время первого применения и в течение первых 2 нед терапии, может вызвать резкое ↓ АД и/или ↑плазменного уровня креатинина, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и появиться в любое время. В таких случаях терапию следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением. У пациентов с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения незначительны (уровень креатинина примерно 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых).

У лиц пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу.