Фармакодинамика. Нолипрел би-форте — это комбинация ингибитора апф периндоприла аргинина и сульфонамидного диуретика индапамида. Фармакологическое действие препарата обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.

Механизм действия

Механизм действия периндоприла. Периндоприл — ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилатирующей субстанции) до неактивных гептапептидов.

Ингибирование АПФ приводит к:

• снижению секреции альдостерона;
• повышению активности ренина в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного воздействия;
• уменьшению ОПСС благодаря преимущественному влиянию на сосуды мышц и почек. При этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае длительного лечения.

Кроме того, периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови. Периндоприл действует посредством своего активного метаболита периндоприлата. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл уменьшает работу сердца путем:

• вазодилатирующего действия на вены (возможно, посредством изменения метаболизма простагландинов) — снижения преднагрузки;
• уменьшения ОПСС — снижения постнагрузки на сердце.

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприла приводит к:

• снижению давления наполнения левого и правого желудочков;
• снижению ОПСС;
• увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса;
• увеличению регионарного кровотока в мышцах.

Улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Механизм действия индапамида. Индапамид — производное сульфонамида с индоловым кольцом, фармакологически сходное с тиазидными диуретиками. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов и в меньшей степени калия и магния с мочой, увеличивая таким образом мочеиспускание и обеспечивая антигипертензивное действие.

Фармакодинамические эффекты. Нолипрел Би-форте оказывает дозозависимое антигипертензивное действие на систолическое и диастолическое АД у пациентов с АГ любого возраста, которые находятся в положении как лежа, так и стоя.

PICXEL — многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в ходе которого по результатам эхоКГ оценивали влияние комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом в монотерапии. В ходе исследования PICXEL пациенты с АГ и гипертрофией левого желудочка (с индексом массы левого желудочка 120 г/м² у мужчин и 100 г/м² — у женщин) были рандомизированы на две группы: одна группа пациентов принимала 2 мг периндоприла тертбутиламина (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина)/0,625 мг индапамида, другая — 10 мг эналаприла 1 раз в сутки в течение 1 года. Дозы были адаптированы в соответствии с показателями АД: дозу периндоприла тертбутиламина повышали до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина), индапамида — до 2,5 мг, эналаприла — до 40 мг 1 раз в сутки. Препараты в начальной дозе продолжили принимать 34% пациентов в группе периндоприла/индапамида (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и 20% пациентов в группе эналаприла (10 мг).

Среди всех рандомизированных пациентов в конце лечения индекс массы левого желудочка уменьшился достоверно в большей степени у пациентов, получавших периндоприл/индапамид (–10,1 г/м²), чем в группе эналаприла (–1,1 г/м²). Разница между двумя группами составляла –8,3 (95% доверительный интервал [ДИ] от –11,5 до –5,0, p0,0001). Лучший эффект по снижению индекса массы левого желудочка был достигнут при приеме дозы 8 мг периндоприла (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина)/2,5 мг индапамида. АД более эффективно снизилось в группе периндоприла/индапамида: разница среднего снижения АД между двумя группами пациентов составила –5,8 мм рт. ст. (95% ДИ от –7,9 до –3,7, p0,0001) для систолического АД и –2,3 мм рт. ст. (95% ДИ от –3,6 до –0,9, p=0,0004) для диастолического АД.

Фармакодинамические эффекты, связанные с периндоприлом. Периндоприл эффективно снижает АД при АГ любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД наблюдается как в положении лежа, так и в положении стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема однократной дозы и сохраняется более 1 сут. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (около 80%) через 24 ч после приема.

У пациентов, ответивших на лечение, нормализация АД достигается через 1 мес и сохраняется без появления тахифилаксии. Прекращение терапии не сопровождается синдромом отмены. Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Добавление при необходимости тиазидного диуретика приводит к дополнительному синергизму. Комбинированное применение ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Фармакодинамические эффекты, связанные с индапамидом. При применении в качестве монотерапии индапамид оказывает гипотензивное действие, которое длится 24 ч. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны. Антигипертензивное действие индапамида пропорционально улучшению эластичности артерий и снижению резистентности артериол и ОПСС. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. При превышении дозы антигипертензивное действие тиазидов и тиазидоподобных диуретиков достигает уровня плато, в то время как количество побочных эффектов увеличивается. Если лечение недостаточно эффективно, не следует повышать дозу. Более того, как показано в исследованиях разной (короткой, средней и длинной) продолжительности при участии пациентов с АГ, индапамид:

• не влияет на метаболизм липидов (ТГ, ЛПНП и ЛПВП);
• не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных с АГ и сахарным диабетом.

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства периндоприла и индапамида при применении в комбинации не отличаются от свойств этих компонентов при их отдельном применении.

Фармакокинетические свойства периндоприла

Всасывание и биодоступность. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, C_max достигается через 1 ч. Т_½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Поскольку прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижается и его биодоступность, то периндоприла аргинин следует принимать перорально в однократной суточной дозе утром до еды.

Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет около 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, в основном с АПФ, и зависит от концентрации.

Биотрансформация. Периндоприл является пролекарством. Так, 27% принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, остаточный Т_½ несвязанной фракции составляет около 17 ч. Состояние равновесия достигается через 4 сут.

Линейность/нелинейность. Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата уменьшается у пациентов пожилого возраста и у больных с сердечной или почечной недостаточностью.

Нарушение функции почек. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Цирроз печени. Кинетика периндоприла изменяется у больных с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, для таких пациентов нет необходимости в подборе дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Фармакокинетические свойства индапамида

Всасывание. Индапамид быстро и полностью всасывается в ЖКТ. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч после перорального приема.

Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови — 79%.

Биотрансформация и выведение. Т_½ составляет 14–24 ч (в среднем — 18 ч). Повторный прием не вызывает кумуляции. Выводится главным образом с мочой (70% принятой дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не меняются.

Лечение аг у пациентов, которым необходимо применение периндоприла аргинина в дозе 10 мг и индапамида в дозе 2,5 мг.

Для перорального применения.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Нолипрел Би-форте составляет 1 таблетку в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациентам пожилого возраста следует определить уровень креатинина в плазме крови с учетом возраста, массы тела и пола. Лечение пациентов пожилого возраста можно начинать при нормальной функции почек и после учета ответа АД на терапию.

Нарушения функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При нарушении функции почек умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина 60 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

Нарушения функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). При наличии нарушений функции печени тяжелой степени лечение противопоказано. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени не требуется коррекции дозы.

Дети. Нолипрел Би-форте не следует применять для лечения детей и подростков. Безопасность и эффективность применения периндоприла аргинина/индапамида у педиатрических пациентов не установлены. Данные отсутствуют.

Связанные с периндоприлом:

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому ингибитору АПФ;
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предшествующим лечением ингибиторами АПФ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• врожденный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность или планирование беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью);
• одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м²) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакодинамика);
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
• экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Связанные с индапамидом:

• гиперчувствительность к действующему веществу или любым другим сульфонамидам;
• нарушение функции почек тяжелой и умеренной степени (клиренс креатинина 60 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• гипокалиемия;
• по общему правилу данное лекарственное средство не следует назначать в комбинации с неантиаритмическими препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт;
• период кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Связанные с препаратом Нолипрел Би-форте:

• гиперчувствительность к какому-либо вспомогательному веществу.

Из-за отсутствия достаточного клинического опыта Нолипрел Би-форте не следует применять пациентам:

• находящимся на гемодиализе;
• с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Применение периндоприла ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и способствует уменьшению потери калия в плазме крови, обусловленной индапамидом. у 6% пациентов, которые лечатся препаратом нолипрел би-форте, возникает гипокалиемия (уровень калия 3,4 ммоль/л).

Чаще всего сообщалось о возникновении таких побочных реакций: при применении периндоприла — головокружение, головная боль, парестезии, дисгевзия, нарушения зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в абдоминальной области, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота , зуд, сыпь, судороги мышц и астения; при применении индапамида — реакции гиперчувствительности, главным образом дерматологические, у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций, и макулопапулезные высыпания.

При проведении клинических исследований и/или пострегистрационном применении препарата наблюдались следующие побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до 1/100), редко (от ≥1/10 000 до 1/1000), очень редко (1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: ринит (очень редко — периндоприл).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* — периндоприл) агранулоцитоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл и индапамид); апластическая анемия (очень редко — индапамид); панцитопения (очень редко — периндоприл); лейкопения (очень редко — периндоприл и индапамид); нейтропения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); гемолитическая анемия (очень редко — периндоприл и индапамид); тромбоцитопения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (главным образом дерматологические реакции у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций) (часто — индапамид).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипогликемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) (нечасто* — периндоприл) гиперкалиемия, обратимая при отмене препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто* — периндоприл); гипонатриемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); гиперкальциемия (очень редко — индапамид); снижение уровня калия в крови до состояния гипокалиемии, в частности серьезной, у некоторых пациентов группы высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны психики: изменения настроения (нечасто — периндоприл); нарушения сна (нечасто — периндоприл); спутанность сознания (очень редко — периндоприл).

Со стороны нервной системы: головокружение (часто — периндоприл); головная боль (часто — периндоприл, редко — индапамид); парестезия (часто — периндоприл, редко — индапамид); дисгевзия (часто — периндоприл); сонливость (нечасто* — периндоприл); обморок (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инсульта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); в случае печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (часто — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); миопия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (частота неизвестна — индапамид); нечеткость зрения (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго (часто — периндоприл, редко — индапамид); звон в ушах (часто — периндоприл).

Со стороны сердца: пальпитации (нечасто* — периндоприл); тахикардия (нечасто* — периндоприл); стенокардия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) (очень редко — периндоприл и индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инфаркта миокарда (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и проявления, связанные с гипотензией) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (часто — периндоприл, очень редко — индапамид); васкулит (нечасто* — периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (часто — периндоприл); одышка (часто — периндоприл); бронхоспазм (нечасто — периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко — периндоприл).

Со стороны ЖКТ: боль в абдоминальной области (часто — периндоприл); запор (часто — периндоприл, редко — индапамид); диарея (часто — периндоприл); диспепсия (часто — периндоприл); тошнота (часто — периндоприл, редко — индапамид); рвота (часто — периндоприл, нечасто — индапамид); сухость во рту (нечасто — периндоприл, редко — индапамид); панкреатит (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); нарушение функции печени (очень редко — индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд (часто — периндоприл); сыпь (часто — периндоприл); макулопапулезная сыпь (часто — индапамид); крапивница (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); ангионевротический отек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); пурпура (нечасто — индапамид); гипергидроз (нечасто — периндоприл); реакции фоточувствительности (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); пемфигоид (нечасто* — периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко* — периндоприл); мультиформная эритема (очень редко — периндоприл); токсический эпидермальный некролиз (очень редко — индапамид); синдром Стивенса — Джонсона (очень редко — индапамид).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: судороги мышц (часто — периндоприл); возможно ухудшение существующей острой системной красной волчанки (частота неизвестна — индапамид); артралгия (нечасто* — периндоприл); миалгия (нечасто* — периндоприл).

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность (нечасто — периндоприл); ОПН (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто — периндоприл).

Общие нарушения и реакции в месте введения: астения (часто — периндоприл); боль в груди (нечасто* — периндоприл); недомогание (нечасто* — периндоприл); периферический отек (нечасто* — периндоприл); пирексия (нечасто* — периндоприл); усталость (редко — индапамид).

Результаты лабораторных исследований: повышение уровня мочевины в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко — периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); (очень редко — периндоприл); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна — индапамид); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна — индапамид); удлинение интервала Q–T на ЭКГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падение (нечасто* — периндоприл).

*Частота проявлений побочных реакций, установленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.

При применении других ингибиторов АПФ сообщалось о случаях возникновения синдрома нарушения секреции АДГ (СНАДГ). Поэтому можно расценивать СНАДГ как вероятное осложнение, связанное с применением ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, с частотой возникновения очень редко.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.