Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Нолипрел аргинин/нолипрел аргинин форте — это комбинация ингибитора апф периндоприла аргинина и сульфонамидного диуретика индапамида. Его фармакологическое действие обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.

Механизм действия. Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте обладает аддитивным синергическим эффектом двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия периндоприла. Периндоприл — ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечных желез и стимулирует распад брадикинина (вазодилатирующей субстанции) до неактивных гептапептидов.

Ингибирование АПФ приводит к:

• снижению секреции альдостерона;
• повышению активности ренина в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного влияния;
• уменьшению ОПСС благодаря преобладающему влиянию на сосуды мышц и почек. При этом не выявлено задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае продолжительного лечения.

Периндоприл снижает АД также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови. Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл уменьшает работу сердца путем:

• вазодилатирующего действия на вены (возможно, из-за изменений в метаболизме простагландинов) — уменьшение преднагрузки;
• через уменьшение ОПСС — уменьшение постнагрузки на сердце.

В исследованиях, проведенных при участии пациентов с сердечной недостаточностью, доказано, что применение периндоприла приводит к:

• снижению давления наполнения левого и правого желудочка;
• снижению ОПСС;
• увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса;
• увеличению регионарного кровотока в мышцах.

Улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Механизм действия индапамида. Индапамид — это производное сульфонамида с индоловым кольцом, фармакологически подобен тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов и в меньшей степени экскрецию калия и магния с мочой, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Фармакодинамические эффекты. Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте оказывают дозозависимое антигипертензивное действие на систолическое и диастолическое АД у пациентов с АГ любого возраста, которые находятся как в положении лежа, так и в положении стоя. Антигипертензивное действие препарата длится 24 ч. Снижение АД достигается менее чем за 1 мес без возникновения тахифилаксии; прекращение лечения не вызывает синдрома отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида оказывает антигипертензивное действие синергического происхождения, что является результатом отдельных эффектов составляющих препарата.

PICXEL — мультицентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в котором оценивали влияние комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом в монотерапии (по результатам эхоКГ).

В ходе исследования PICXEL пациенты с АГ и гипертрофией левого желудочка (с индексом массы левого желудочка 120 г/м² у мужчин и 100 г/м² у женщин) были рандомизированы в 2 группы: часть пациентов принимали 2 мг периндоприла тертбутиламина (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина) + 0,625 мг индапамида, остальные принимали 10 мг эналаприла 1 раз в сутки в течение года. Дозы были адаптированы согласно показателям АД: дозу периндоприла тертбутиламина повышали до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина), а дозу индапамида — до 2,5 мг, или дозу эналаприла повышали до 40 мг 1 раз в сутки. Продолжили принимать препараты в стартовой дозе 34% пациентов в группе периндоприла/индапамида (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и 20% пациентов — в группе эналаприла (10 мг).

Среди всех рандомизированных пациентов в конце лечения индекс массы левого желудочка уменьшился достоверно больше у пациентов, которые получали периндоприл/индапамид (–10,1 г/м²), чем в группе эналаприла (–1,1 г/м²). Различие между двумя группами составляло –8,3 (95% ДИ (–11,5, –5,0), p0,0001).

Лучший эффект в отношении снижения индекса массы левого желудочка был достигнут при приеме периндоприла/индапамида в дозах выше утвержденных для Нолипрела аргинина и Нолипрела аргинина Форте.

АД более эффективно снизилось в группе периндоприл/индапамид: различие среднего значения снижения АД между двумя группами пациентов составило для систолического АД –5,8 мм рт. ст. (95% ДИ (–7,9; –3,7), p0,0001) и –2,3 мм рт. ст. (95% ДИ (–3,6; –0,9), p=0,0004) — для диастолического АД.

Для препарата Нолипрел аргинин форте. ADVANCE — международное мультицентровое рандомизированное исследование с бифакториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения АД фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение) и преимуществ стратегии интенсивного контроля гликемии (уровень HbA1c ≤6,5%) на основе гликлазида MR (Диабетона MR) по сравнению со стандартным контролем гликемии (дизайн PROBE (проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом)) по влиянию на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с диабетом II типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярный летальный исход, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных (новые случаи или ухудшение нефропатии, ретинопатии) событий.

В исследовании принимали участие 11 140 пациентов с сахарным диабетом II типа. В среднем возраст пациентов составлял 66 лет, индекс массы тела 28 кг/м², продолжительность сахарного диабета — 8 лет, HbA1c 7,5% и систолическое АД/диастолическое АД 145/81 мм рт. ст. Среди них у 83% пациентов отмечали АГ, 32 и 10% — микро- и макроваскулярные заболевания в анамнезе соответственно, 27% — микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75%), липидоснижающие средства (35%, главным образом статины — 28%), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47%).

На протяжении 6 нед периода введения в исследование пациенты получали комбинацию периндоприла/индапамида и продолжали принимать обычную для них сахароснижающую терапию. Дальше пациентам по рандомизированному принципу были назначены прием плацебо (n=5571) или комбинация периндоприла/индапамида (n=5569). Нолипрел аргинин Форте 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не подходит для начала терапии. Лечение начинали с препарата Нолипрел аргинин 2,5 мг/0,625 мг, который назначали по 1 таблетке 1 раз в сутки. Через 3 мес при условии хорошей переносимости суточную дозу повышали, то есть назначали препарат Нолипрел аргинин Форте 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 таблетке 1 раз в сутки. Лечение на протяжении 4,3 года комбинацией периндоприла/индапамида привело к достоверному снижению на 9% относительного риска показателей первичной конечной точки (95% CI (0,828; 0,996), р=0,041).

Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом по сравнению с группой плацебо были обусловлены:

• достоверным снижением относительного риска общей смертности на 14% (95% CI (0,75; 0,98), р=0,025);
• достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной смертности на 18% (95% CI (0,68; 0,98), р=0,027);
• достоверным снижением относительного риска всех видов почечных осложнений на 21% (95% CI (0,74; 0,86), р0,001).

В подгруппе пациентов с АГ, которые принимали периндоприл/индапамид, отмечали достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых осложнений на 9% (95% CI (0,82; 1,0), р=0,052) по сравнению с группой плацебо.

В подгруппе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо, также отмечали:

• достоверное снижение относительного риска общей смертности на 16% (95% CI (0,73; 0,97), р=0,019);
• достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной смертности на 20% (95% CI (0,66; 0,97), р=0,023);
• достоверное снижение относительного риска всех видов почечных осложнений на 20% (95% CI (0,73; 0,87), р0,001).

Преимущества лечения, которое было направлено на снижение АД, не зависели от преимуществ, достигнутых у пациентов, лечившихся согласно стратегии интенсивного контроля гликемии.

Фармакодинамические эффекты, связанные с периндоприлом. Периндоприл эффективно снижает АД при АГ всех степеней: мягкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического АД отмечают как в положении лежа, так и в положении стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 ч после приема одноразовой дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (около 80%) через 24 ч после приема.

У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация АД происходит через месяц и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл проявляет сосудорасширяющие свойства, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Добавление, в случае необходимости, тиазидного диуретика приводит к дополнительному синергизму.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в монотерапии.

Фармакодинамические эффекты, связанные с индапамидом. Антигипертензивное действие индапамида в монотерапии длится 24 ч. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида пропорционально улучшению эластичности артерий и снижению резистентности артериол и ОПСС. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. При превышении дозы антигипертензивное действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает уровня плато, тогда как количество побочных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, не следует повышать дозу препарата. Более того, как было показано в ходе исследований разной продолжительности (короткой, средней и длинной) с участием пациентов с АГ, индапамид не влияет на метаболизм липидов (ТГ, липопротеидов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с АГ и сахарным диабетом.

Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства периндоприла и индапамида при их комбинированном применении не отличаются от свойств этих компонентов при их отдельном применении.

Фармакокинетические свойства периндоприла. Всасывание и биодоступность. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, C_max достигается через 1 ч. Т_½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч. Поскольку прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла аргинин следует принимать перорально в одноразовой суточной дозе утром перед едой.

Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет около 0,2 л/кг массы тела. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, в основном с АПФ, и зависит от концентрации.

Биотрансформация. Периндоприл является пролекарством. Так, 27% принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. С_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 ч. Состояние равновесия достигается в течение 4 сут.

Линейность/нелинейность. Продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые категории пациентов. Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата снижается у пациентов пожилого возраста и у лиц с сердечной или почечной недостаточностью.

Нарушение функции почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Цирроз печени. Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образуемого периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, таким пациентам не требуется подбирать дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Фармакокинетические свойства индапамида. Всасывание. Индапамид быстро и полностью всасывается в ЖКТ. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 1 ч после перорального приема.

Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови — 79%.

Биотрансформация и выведение. Т_½ составляет 14–24 ч (в среднем — 18 ч). Повторный прием не вызывает кумуляции. Индапамид выводится главным образом с мочой (70% дозы) и калом (22%) в виде неактивных метаболитов.

Особые категории пациентов. Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Показания

Нолипрел аргинин/нолипрел аргинин форте показан для лечения эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов.

Нолипрел аргинин Форте показан при необходимости дополнительного контроля АД при применении периндоприла в монотерапии.

Применение

Нолипрел аргинин. для перорального применения. рекомендуемая доза лекарственного средства нолипрел аргинин 1 таблетка в сутки, однократно, желательно утром перед едой. если ад не достигает контроля после 1 мес лечения, дозу можно удвоить.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение следует начинать с рекомендуемой дозы препарата Нолипрел аргинин — 1 таблетка в сутки.

Нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При наличии нарушений функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) максимальная суточная доза составляет 1 таблетку препарата Нолипрел аргинин. Пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин не требуется коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

Нарушение функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). При наличии нарушений функции печени тяжелой степени лечение противопоказано. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени не требуется коррекции дозы.

Нолипрел аргинин Форте. Для перорального применения. Рекомендуемая доза лекарственного средства Нолипрел аргинин форте составляет 1 таблетку в сутки, желательно утром перед едой. Может быть рекомендован индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов препарата. В случае клинической целесообразности возможен переход от монотерапии сразу к лечению препаратом Нолипрел аргинин форте.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение необходимо начинать, учитывая показатели АД и функцию почек.

Нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При наличии нарушений функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется начинать лечение с применением адекватных доз отдельных компонентов препарата. Пациентам с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин не требуется коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

Нарушение функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). При наличии нарушений функции печени тяжелой степени лечение противопоказано. Пациентам с нарушениями функции печени умеренной степени не требуется коррекции дозы.

Противопоказания

Обусловленные периндоприлом: гиперчувствительность к действующему веществу или другим ингибиторам апф; ангионевротический отек (отек квинке) после применения ингибиторов апф в анамнезе; врожденный или идиопатический ангионевротический отек; беременные или женщины, планирующие беременность (см. применение в период беременности и кормления грудью); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2) (см. взаимодействия, фармакологические свойства); экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. взаимодействия); значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. особые указания).

Обусловленные индапамидом: гиперчувствительность к действующему веществу или другим сульфонамидам; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30 мл/мин); тяжелое нарушение функции печени; печеночная энцефалопатия; гипокалиемия; в качестве общего правила данное лекарственное средство не рекомендуют назначать в комбинации с препаратами, не относящимися к антиаритмическим средствам, способным вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ); период кормления грудью (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Обусловленные препаратом Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте: гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу. Из-за отсутствия достаточного клинического опыта Нолипрел аргинин/Нолипрел аргинин Форте не следует назначать пациентам, находящимся на гемодиализе, а также пациентам с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Побочные эффекты

Периндоприл ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (раас) и способствует уменьшению потери калия в плазме крови, обусловленной индапамидом. у 2% пациентов, которые лечатся препаратом нолипрел аргинин, и у 4%, которые лечатся препаратом нолипрел аргинин форте, возникает гипокалиемия (уровень калия 3,4 ммоль/л). чаще всего сообщалось о возникновении таких побочных реакций: при применении периндоприла — головокружение, головная боль, парестезии, дисгевзия, нарушения зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в абдоминальной области, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, сыпь, судороги мышц и астения; при применении индапамида — реакции гиперчувствительности, главным образом дерматологические, у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций, и макулопапулезные высыпания.

При проведении клинических исследований и/или пострегистрационного применения препарата наблюдались следующие побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до 1/100), редко (от ≥1/10 000 до 1/1000), очень редко (1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: ринит (очень редко — периндоприл).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* — периндоприл); агранулоцитоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл и индапамид); апластическая анемия (очень редко — индапамид); панцитопения (очень редко — периндоприл); лейкопения (очень редко — периндоприл и индапамид); нейтропения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); гемолитическая анемия (очень редко — периндоприл и индапамид); тромбоцитопения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (главным образом дерматологические реакции у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций) (часто — индапамид).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипогликемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) (нечасто* — периндоприл); гиперкалиемия, обратимая при отмене препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто* — периндоприл); гипонатриемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); гиперкальциемия (очень редко — индапамид); снижение уровня калия в крови до состояния гипокалиемии, в частности серьезной у некоторых пациентов группы высокого риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны психики: изменения настроения (нечасто — периндоприл); нарушения сна (нечасто — периндоприл); спутанность сознания (очень редко — периндоприл).

Со стороны нервной системы: головокружение (часто — периндоприл), головная боль (часто — периндоприл, редко — индапамид), парестезии (часто — периндоприл, редко — индапамид), дисгевзия (часто — периндоприл), сонливость (нечасто* — периндоприл), обморок (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инсульта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); в случае печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органа зрения: нарушение зрения (часто — периндоприл, частота неизвестна — индапамид), миопия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (частота неизвестна — индапамид), нечеткость зрения (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго (часто — периндоприл, редко — индапамид), звон в ушах (часто — периндоприл).

Со стороны сердца: пальпитация (нечасто* — периндоприл); тахикардия (нечасто* — периндоприл); стенокардия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) (очень редко — периндоприл и индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инфаркта миокарда (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (потенциально летальная) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и проявления, связанные с артериальной гипотензией) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (часто — периндоприл, очень редко — индапамид), васкулит (нечасто* — периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (часто — периндоприл); одышка (часто — периндоприл); бронхоспазм (нечасто — периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко — периндоприл).

Со стороны ЖКТ: боль в абдоминальной области (часто — периндоприл); запор (часто — периндоприл, редко — индапамид); диарея (часто — периндоприл); диспепсия (часто — периндоприл); тошнота (часто — периндоприл, редко — индапамид); рвота (часто — периндоприл, нечасто — индапамид); сухость во рту (нечасто — периндоприл, редко — индапамид); панкреатит (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); нарушение функции печени (очень редко — индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд (часто — периндоприл); высыпания (часто — периндоприл); макулопапулезные высыпания (часто — индапамид); крапивница (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); ангионевротический отек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (нечасто — периндоприл, очень редко — индапамид); пурпура (нечасто — индапамид); гипергидроз (нечасто — периндоприл); реакции фоточувствительности (нечасто* — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); пемфигоид (нечасто* — периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко — периндоприл); мультиформная эритема (очень редко — периндоприл); токсический эпидермальный некролиз (очень редко — индапамид); синдром Стивенса — Джонсона (очень редко — индапамид).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: судороги мышц (часто — периндоприл); возможно ухудшение существующей острой системной красной волчанки (частота неизвестна — индапамид); артралгия (нечасто* — периндоприл); миалгия (нечасто* — периндоприл).

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность (нечасто — периндоприл); ОПН (очень редко — периндоприл и индапамид).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто — периндоприл).

Общие нарушения и реакции в месте введения: астения (часто — периндоприл); боль в груди (нечасто* — периндоприл); недомогание (нечасто* — периндоприл); периферический отек (нечасто* — периндоприл); пирексия (нечасто* — периндоприл); усталость (редко — индапамид).

Результаты лабораторных исследований: повышение уровня мочевины в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* — периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко — периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко — периндоприл, частота неизвестна — индапамид); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) (очень редко — периндоприл); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна — индапамид); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна — индапамид); удлинение интервала QT на ЭКГ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) (частота неизвестна — индапамид).

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падение (нечасто* — периндоприл).

*Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях. Отчет о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.