Фармакодинамика. эноксапарин — низкомолекулярный гепарин, в котором антитромботическое и антикоагулянтное действие стандартного гепарина не связаны между собой. ему присуща более высокая анти-ха-активность, нежели анти-iiа и протромбиновая активность. для эноксапарина соотношение этих двух активностей составляет 3,6. в профилактических дозах эноксапарин не оказывает значительного действия на активированное частичное тромбопластиновое время (ачтв). на пике активности терапевтических доз ачтв может быть в 1,5–2,2 раза выше контрольного времени. эта пролонгация отображает остаточное антитромбиновое действие.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых возможно последующее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.

В большом многоцентровом клиническом исследовании 20 479 больных с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST после получения фибринолитической терапии были рандомизированы на группы приема или эноксапарина в виде болюсной в/в инъекции 3000 анта-Ха МЕ с последующим неотложным п/к введением 100 анта-Ха МЕ/кг, затем п/к инъекций по 100 анта-Ха МЕ/кг каждые 12 ч, или для введения в/в нефракционированного гепарина в виде болюсной инъекции 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ/кг) с последующей постоянной инфузией в дозе, которая была откорригирована по АЧТВ. П/к инъекции эноксапарина проводили до выписки из стационара или не более 8 ч (в 75% — не менее 6 дней). Половине больных, получавших гепарин, препарат вводили не менее 48 ч (в 89,5% случаев — ≥36 ч). Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту на протяжении не менее 30 дней. Дозу эноксапарина у пациентов в возрасте ≥75 лет откорригировали: 75 МЕ/кг в виде п/к инъекции каждые 12 ч без начальной болюсной в/в инъекции.

В ходе исследования 4716 (23%) пациентам провели коронарную ангиопластику на фоне антитромботической терапии с применением замаскированных исследуемых препаратов. Больные не получали дополнительных доз, если с момента последней п/к инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло 8 ч, или же получали болюсную в/в инъекцию эноксапарина, 30 анта-Ха МЕ/кг, если с момента последней п/к инъекции эноксапарина до надувания баллона прошло 8 ч.

Эноксапарин позволил значительно снизить частоту первичных конечных событий (комбинированная конечная точка, включающая рецидив инфаркта миокарда и смерть по любой причине, которые отмечали на протяжении 30-дневного периода после вовлечения в исследование: 9,9% в группе эноксапарина против 12,0% в группе нефракционированного гепарина (снижение относительного риска — 17% (р0,001)). Частота рецидива инфаркта миокарда была значительно ниже в группе эноксапарина (3,4% против 5%, р0,001, снижение относительного риска — 31%). Смертность была ниже в группе эноксапарина со статистически значимой разницей между группами (6,9% против 7,5%, р=0,11).

Преимущество эноксапарина с точки зрения первичного конечного показателя было безоговорочно независимо от подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта миокарда, наличию сахарного диабета или инфаркта миокарда в анамнезе, виду применяемого тромболитика и промежутку между первыми клиническими признаками заболевания и началом лечения.

Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество сравнительно с нефракционированным гепарином с точки зрения первичного критерия эффективности как у пациентов, у которых применяли коронарную ангиопластику в 30-дневный период после вовлечения в исследование (10,8% против 13,9%, снижение относительного риска — 23%), так и у пациентов, у которых не применяли коронарную ангиопластику (9,7% против 11,4%, снижение относительного риска — 15%).

Частота тяжелых кровотечений к 30-му дню была значительно выше в группе эноксапарина (2,1%) по сравнению с группой гепарина (1,4%). Частота желудочно-кишечных кровотечений была выше в группе эноксапарина (0,5%), чем в группе гепарина (0,1%), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8% в группе эноксапарина по сравнению с 0,7% в группе гепарина).

Анализ комбинированных критериев, с помощью которых оценивали клиническую пользу, показал статически значимое преимущество (р0,0001) эноксапарина над нефракционированным гепарином: снижение относительного риска на 14% в пользу эноксапарина (11% против 12,8%) для комбинированных критериев, включавших смертность, рецидив инфаркта миокарда и тяжелое кровотечение (критерии ТІМІ) до 30-го дня, и 17% (10,1% против 12,2%) — для комбинированных критериев, включавших смертность, рецидив инфаркта миокарда и внутричерепное кровоизлияние до 30-го дня.

Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры препарата оцениваются по длительности анти-Ха и анти-IIа-активности в плазме крови при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторных п/к введений и после однократной в/в инъекции.

Биодоступность. При п/к введении эноксапарин быстро и практически полностью всасывается (около 100%). Максимальная активность в плазме крови отмечается в период между 3-м и 4-м часом после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МЕ) составляет в среднем 0,18±0,04 МЕ/мл (после 2000 анти-Ха МЕ), 0,43±0,11 МЕ/мл (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактической терапии и 1,01±0,14 МЕ/мл (после 10 000 анти-Ха МЕ) — при лечебной терапии.

Болюсная в/в инъекция 3000 анта-Ха МЕ с дальнейшими п/к инъекциями по 100 анта-Ха МЕ/кг каждые 12 ч обеспечили С_max уровня антифактора Ха, равную 1,16 МЕ/мл (n=16), и среднюю экспозицию, составляющую 88% равновесного уровня. Равновесный уровень достигается на 2-й день лечения.

В пределах рекомендуемых доз фармакокинетика эноксапарина линейная. Индивидуальная и внутривидовая вариабельность низкая. После повторных п/к введений здоровым добровольцам по 4000 анта-Ха МЕ 1 раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина приблизительно на 15% выше, чем после приема однократной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии является хорошо прогнозируем по фармакокинетике однократной дозы. После многократного п/к введения по 100 анта-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки равновесный уровень достигается на 3–4-й день со средней экспозицией приблизительно на 65% выше, чем после однократной дозы и при максимальном, и при минимальном уровнях анти-Ха-активности, составляющих 1,2 и 0,52 анта-Ха Ме/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, это различие в стадии насыщения является прогнозируемым и находится в пределах терапевтического интервала. Плазменная анти-IIа-активность после п/к введения приблизительно в 10 раз ниже анти-Ха-активности. Средняя максимальная анти-IIа-активность достигается приблизительно через 3–4 ч после п/к инъекции и составляет 0,13 анти-IIа МЕ/мл при повторных введениях в дозе 100 анта-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетических взаимодействий между эноксапарином и тромболитическим средством при одновременном введении не отмечено.

Распределение. Объем распределения анти-Ха-активности эноксапарина составляет около 5 л и приближен к объему крови.

Метаболизм. Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфация, деполимеризация).

Выведение. После п/к введения Т_½ анти-Ха-активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов.

Для эноксапарина характерно монофазное выведение с Т_½ около 4 ч после одной п/к дозы и около 7 ч — после повторного дозирования.

У низкомолекулярного гепарина снижение плазменной анти-IIа активности наступает быстрее, чем анти-Ха-активности.

Эноксапарин и его метаболиты выделяются почками (ненасыщаемый механизм) и с желчью.

Почечный клиренс фрагментов, обладающих анти-Ха-активностью, составляет около 10% введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ — 40% дозы.

Группы высокого риска

Пациенты пожилого возраста. Выведение замедлено ввиду физиологического снижения функции почек. Это изменение не влияет на дозирование и режим введения при профилактической терапии, если функция почек таких пациентов остается в приемлемых пределах, то есть снижена незначительно.

Перед началом лечения низкомолекулярными гепаринами у пациентов в возрасте старше 75 лет необходимо систематически проводить обследование функции почек по формуле Кокрофта (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин). В отдельных случаях может быть необходимо контролировать активность циркулирующего антифактора Ха для предотвращения передозировки при применении эноксапарина с лечебной целью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Гемодиализ. Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную ветвь диализной системы в дозах, достаточных для предупреждения свертывания крови в системе.

Фармакокинетические показатели остаются неизменными, за исключением случаев передозировки, в которых препарат попадает в общее кровообращение и может приводить к высокой анти-Ха-активности, связанной с терминальной почечной недостаточностью.

Лечение диагностированного тромбоза глубоких вен, сопровождающегося легочной тромбоэмболией или без нее и без тяжелых клинических симптомов, за исключением легочной тромбоэмболии, которая требует лечения тромболитическими средствами или хирургического вмешательства.

Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца  Q в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическими средствами у больных, у которых возможно дальнейшее применение коронарной ангиопластики, а также без нее.

Препарат применяют только у взрослых. при профилактическом и лечебном применении эноксапарин вводят глубоко п/к. в/в препарат вводят для достижения антикоагуляции при проведении гемодиализа.

Эноксапарин нельзя вводить в/м!

Техника п/к введения. Клексан вводят в передне- или заднелатеральную область брюшной стенки. Иглу шприца вводят на всю ее длину в перпендикулярном направлении к поверхности кожной складки, которую формируют с помощью большого и указательного пальца и удерживают на протяжении всей инъекции. Пациент должен находиться в положении лежа. 1 мг эноксапарина натрия (0,01 мл р-ра) соответствует приблизительно 100 анти-Ха МЕ активности. В течение всего периода лечения следует регулярно контролировать количество тромбоцитов, поскольку существует риск возникновения гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Техника в/в (болюсного) введения с применением многодозового флакона Клексан 30 000 анти-Ха МЕ/3 мл для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента  ST. Лечение начинают с в/в болюсной инъекции, после которой сразу делают п/к инъекцию. Многодозовый флакон используют, когда необходимо взять начальную дозу, равную 3000 МЕ, то есть 0,3 мл, с помощью градуированного 1 мл инсулинового шприца.

Эта доза вводится в трубку в/в капельницы, не допускается смешивание Клексана или одновременное введение с другими лекарственными средствами. Для удаления остатков других лекарственных средств и предупреждения их смешивания с эноксапарином перед и после в/в болюсного введения эноксапарина капельницу необходимо промыть достаточным количеством стандартного физиологического р-ра или р-ра глюкозы. Эноксапарин безопасно вводить с 0,9% стандартным физиологическим р-ром или 5% р-ром глюкозы.

В условиях стационара многодозовый флакон можно использовать, если необходимо:

• получить дозу 100 МЕ/кг, необходимую для первой п/к инъекции, вводимую одновременно с в/в болюсом, а также повторную дозу 100 МЕ/кг, необходимую для п/к введения каждые 12 ч;
• получить дозу 30 МЕ/кг для в/в болюсного введения для больных, у которых будет проведена коронарная ангиопластика.

Для профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии при операциях с умеренным риском тромбообразования (полостная хирургия) и у пациентов с умеренным риском тромбоэмболии препарат рекомендуют вводить п/к в дозе 2000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. При операциях с высоким риском тромбоэмболии (операции на тазобедренном или коленном суставе и онкологические вмешательства) препарат вводят п/к в дозе 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки. В общехирургической практике первую дозу препарата вводят за 2 ч до операции. В ортопедической практике первую дозу препарата вводят за 12 ч до операции. При наличии повышенного риска развития венозной тромбоэмболии, обусловленной типом хирургического вмешательства (в частности онкологическая хирургия) и/или состоянием больного (в частности венозная тромбоэмболия в анамнезе), можно рассмотреть возможность введения профилактической дозы, идентичной применяемой в ортопедической хирургии в случае операций, связанных с высоким риском, таких как операции на тазобедренном и коленном суставе.

Продолжительность лечения. Лечение низкомолекулярными гепаринами необходимо проводить наряду с применением стандартных методов использования эластичного бандажа для ног до полного переведения пациента на амбулаторное лечение:

• в общей хирургии продолжительность лечения низкомолекулярными гепаринами должна составлять не менее 10 дней, если для этого пациента нет специфического риска развития тромбоэмболии вен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• была доказана терапевтическая польза профилактического лечения с применением эноксапарина в дозе 4000 анти-Ха МЕ/сут после операции на тазобедренном суставе на протяжении 4–5 нед;
• если после рекомендуемого курса лечения у больного сохраняется риск венозной тромбоэмболии, необходимо рассмотреть возможность применения пероральных антикоагулянтов для дальнейшей профилактической терапии; однако клиническая польза продолжительного лечения низкомолекулярными гепаринами или пероральными антикоагулянтами до настоящего времени не изучалась.

При проведении спинальной и эпидуральной анестезии необходимо взвесить пользу предоперационной инъекции эноксапарина и теоретически высокий риск развития спинальной гематомы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

У иммобилизованных пациентов терапевтического профиля с высоким риском развития тромбоэмболии рекомендуемая доза составляет 4000 анти-Ха МЕ 1 раз в сутки в течение как минимум 6 дней, но не более 14 дней.

Для профилактики тромбообразования в экстракорпоральном контуре при проведении гемодиализа препарат применяют в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг массы тела пациента. Эноксапарин вводят в артериальную магистраль контура для гемодиализа перед началом сеанса. Как правило, указанной дозы достаточно для проведения диализа в течение 4 ч; при появлении колец фибрина может быть введена дополнительная доза 50–100 анти-Ха МЕ/кг. Для пациентов с высоким риском кровотечения доза препарата должна быть снижена до 50 анти-Ха МЕ/кг при двойном сосудистом доступе и до 75 анти-Ха МЕ/кг — при одинарном доступе. При появлении фибриновых колец вводят дополнительную дозу 50–100 анти-Ха МЕ/кг.

При лечении тромбоза глубоких вен, сопровождающегося или не сопровождающегося тромбоэмболией легочной артерии, эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 150 анти-Ха МЕ/кг 1 раз в сутки или в дозе 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки каждые 12 ч. Любое подозрение на возникновение тромбоза глубоких вен следует безотлагательно подтвердить при помощи соответствующих методов исследования. Коррекцию дозы для пациентов с массой тела 100 кг и 40 кг до настоящего времени не изучали. Низкомолекулярный гепарин может быть менее эффективным у пациентов с массой тела 100 кг и приводить к повышенному риску возникновения кровотечения у пациентов с массой тела 40 кг. Поэтому необходимо тщательно контролировать клиническое состояние этих пациентов. При терапии низкомолекулярными гепаринами следует как можно быстрее перейти на применение пероральных антикоагулянтов, если к этому нет противопоказаний. Длительность лечения не должна превышать 10 дней, включая время, необходимое для достижения равновесного состояния пероральных антикоагулянтов, за исключением случаев, когда равновесного состояния достичь тяжело (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому терапию пероральными антикоагулянтами следует начинать как можно раньше.

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без патологического зубца Q в острой фазе эноксапарин натрий вводят п/к в дозе 100 aнти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг внутрь после применения ударной дозы 160 мг). Продолжительность лечения составляет 2–8 сут — до клинической стабилизации состояния пациента.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с тромболитическим средством у пациентов, у которых в дальнейшем возможно применение коронарной ангиопластики, а также у больных, которым эта процедура противопоказана. После начальной в/в болюсной инъекции 3000 анти-Ха МЕ вводят п/к 100 анти-Ха МЕ/кг не позднее чем через 15 мин, затем каждые 12 ч (для первых двух п/к введений максимум 10 000 анти-Ха МЕ).

Первую дозу эноксапарина необходимо вводить за 15 мин до или через 30 мин после начала тромболитической терапии (фибринспецифической или нет).

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, если период госпитализации составляет менее 8 дней.

Сопутствующая терапия: прием ацетилсалициловой кислоты необходимо начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать в дозе 75–325 мг/сут на протяжении не менее 30 дней, если не показано другое.

Пациенты, у которых проведена коронарная ангиопластика:

• если со времени последнего п/к введения эноксапарина до накачивания баллона прошло менее 8 ч, дополнительного введения эноксапарина не требуется;
• если со времени последнего п/к введения эноксапарина до накачивания баллона прошло более 8 ч, необходимо ввести в/в болюсную инъекцию 30 анти-Ха МЕ/кг эноксапарина. Для обеспечения точности объемов для введения рекомендуют развести препарат до 300 МЕ/мл (то есть 0,3 мл эноксапарина, разбавленного в 10 мл) (см. таблицу ниже).

Объемы для введения, когда разведение осуществляется у пациентов с коронарнойангиопластикой

Начальную в/в болюсную инъекцию не проводят у пациентов в возрасте 75 лет и старше, получающих лечение по поводу острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Им необходимо вводить п/к 75 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 ч (максимум 7500 анти-Ха МЕ только для первых двух инъекций).

Повышенная чувствительность к эноксапарину, гепарину или его производным, в том числе другим низкомолекулярным гепаринам. тяжелая гепарин-индуцированная тромбоцитопения типа іі, вызванная приемом нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в анамнезе (см. особые указания).

Кровотечение или склонность к кровотечению, связанному с нарушением гемостаза (возможным исключением из этого противопоказания может быть ДВС-синдром, если он не связан с лечением гепарином (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)).

Органические поражения органов со склонностью к кровотечению.

Активное кровотечение клинически значимой степени.

Клексан нельзя применять в терапевтических дозах при:

• внутримозговом кровоизлиянии;
• тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 мл/мин по формуле Кокрофта) из-за отсутствия соответствующих данных, кроме частных случаев у пациентов, находящихся на диализе. Больным с тяжелой почечной недостаточностью необходимо назначать нефракционированный гепарин. Для расчетов по формуле Кокрофта необходимо знать массу тела пациента по последнему определению (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Спинальную или эпидуральную анестезию нельзя ни в коем случае проводить у пациентов, применяющих низкомолекулярный гепарин.

Не рекомендуют применять этот препарат в лечебных дозах в следующих случаях:

• острый обширный ишемический инсульт головного мозга с или без потери сознания. Если инсульт вызван эмболией, в первые 72 ч после возникновения эноксапарин применять нельзя. Эффективность лечебных доз низкомолекулярного гепарина до сих пор не определена в зависимости от причины, степени и тяжести клинических проявлений ишемического инсульта;
• острый инфекционный эндокардит (кроме некоторых эмбологенных осложнений со стороны сердца);
• почечная недостаточность легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин).

Кроме того, лечебные дозы препарата Клексан не рекомендуют применять независимо от возраста пациента в комбинации со следующими препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ):

1. Ацетилсалициловая кислота в обезболивающих, жаропонижающих и противовоспалительных дозах.

2. НПВП (системное применение).

3. Декстран 40 (парентеральное применение).