Фармакологические свойства

Ацикловир является синтетическим аналогом пуринового нуклеозида с высокой ингибирующей активностью in vitro и in vivo против вирусов герпеса, включая вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа, вирус varicella zoster, вирус эпштейна — барр и цитомегаловирус. В культуре клеток ацикловир наиболее активен в отношении вируса простого герпеса 1-го типа, менее активен — в отношении вируса простого герпеса 2-го типа, вируса varicella zoster, вируса эпштейна — барр и цитомегаловируса. Противовирусная активность ацикловира отличается высокой селективностью. Ингибирующая активность ацикловира в отношении указанных вирусов является высокоселективной. Фермент тимидинкиназа в нормальной неинфицированной клетке не использует ацикловир в качестве субстрата, поэтому токсичность в отношении клеток организма-хозяина минимальна. Тем не менее тимидинкиназа, закодированная в вирусах простого герпеса, вирус ветряной оспы, опоясывающего герпеса и вируса эпштейна — барр, превращает ацикловир в ацикловира монофосфат — аналог нуклеозида, который затем последовательно превращается в дифосфат и трифосфат с помощью ферментов клетки. После встраивания в вирусную днк ацикловира трифосфат взаимодействует с вирусной днк-полимеразой и нарушает репликацию вирусной днк.

При продолжительных или повторных курсах лечения тяжелобольных со сниженным иммунитетом возможны случаи резистентности отдельных штаммов вируса к ацикловиру. Большинство клинических случаев резистентности связано с дефицитом вирусной тимидинкиназы, однако имеются сообщения о повреждении тимидинкиназы и ДНК. In vitro взаимодействие отдельных вирусов простого герпеса с ацикловиром может также приводить к формированию менее чувствительных штаммов. Взаимозависимость между чувствительностью отдельных вирусов простого герпеса in vitro и клиническими результатами лечения ацикловиром до конца не выяснена.

Фармакокинетика. Ацикловир только частично абсорбируется в кишечнике. Средняя пиковая стабильная концентрация (С_ssmax) в плазме крови после применения дозы 200 мг с 4-часовым интервалом составляет 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл), соответственно, C_ssmin — 1,8 мкмоль (0,4 мкг/мл). С_ssmax после применения дозы 400 и 800 мг с 4-часовым интервалом составляют 5,3 мкмоль (1,2 мкг/мл) и 8 мкмоль (1,8 мкг/мл), эквивалентные C_ssmin — 2,7 мкмоль (0,6 мкг/мл) и 4 мкмоль (0,9 мкг/мл).

У взрослых T_½ при в/в введении ацикловира составляет около 2,9 ч. Большее количество препарата выделяется в неизмененном виде почками. Почечный клиренс ацикловира существенно выше клиренс креатинина, что указывает на то, что выделение препарата почками осуществляется путем не только клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции..

9-карбоксиметоксиметилгуанин — единственный важный метаболит ацикловира, который может быть определен в моче, составляет около 10–15% дозы. Если ацикловир вводится через 1 ч после приема 1 г пробенецида, T_½ и AUC увеличиваются на 18 и 40% соответственно.

У больных ХПН средний T_½ составляет 19,5 ч. Средний T_½ ацикловира во время гемодиализа составляет 5,7 ч. Концентрация ацикловира в плазме крови во время диализа снижается примерно на 60%.

Концентрация в СМЖ составляет около 50% соответствующей концентрации в плазме крови. Степень связывания с белками плазмы крови относительно низкая (от 9 до 33%) и при взаимодействии с другими лекарственными средствами не меняется.

При одновременном применении ацикловира и зидовудина для лечения ВИЧ-инфицированных больных не выявлено никаких изменений фармакокинетики этих препаратов.

Показания

Лечение при вирусных инфекциях кожи и слизистой оболочки, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес; супрессия (профилактика рецидивов) инфекций, вызванных вирусом простого герпеса у больных с нормальным иммунитетом; профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса у больных с иммунодефицитом; лечение инфекций, вызванных вирусом varicella zoster (ветряная оспа и опоясывающий лишай).

Применение

Таблетку следует принимать целой, запивая водой. при применении ацикловира в высоких дозах следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Взрослые. Лечение при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса. Для лечения при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса, необходимо принимать таблетки Зовиракс в дозе 200 мг 5 раз в сутки с приблизительным 4-часовым интервалом, за исключением ночного периода. Лечение должно длиться 5 дней, однако в случае тяжелой первичной инфекции оно может быть продлено.

Для терапии у лиц с тяжелым иммунодефицитом (например после трансплантации костного мозга) или больных со сниженной абсорбцией в кишечнике дозу можно удвоить до 400 мг или вводить соответствующую дозу в/в. Лечение необходимо начинать как можно раньше после начала развития инфекции. В случае рецидивирующего герпеса лучше начинать терапию в продромальный период или после появления первых признаков поражения кожи.

Профилактика рецидивов (супрессивная терапия) инфекций, вызванных вирусом простого герпеса. У больных с нормальным иммунитетом для предотвращения рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, таблетки Зовиракс в дозе 200 мг принимают 4 раза в сутки с 6-часовым интервалом. Для удобства большинство пациентов могут принимать 400 мг Зовиракса 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом. Лечение будет эффективным даже после снижения дозы таблетированного Зовиракса до 200 мг, который принимают 3 раза в сутки с 8-часовым интервалом или даже 2 раза в сутки с 12-часовым интервалом. У некоторых больных радикальное улучшение наблюдается после приема суточной дозы Зовиракса 800 мг. Для наблюдения за возможными изменениями естественного течения заболевания терапию Зовираксом необходимо периодически прерывать с интервалом 6–12 мес.

Профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса. Для профилактики инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, больным с иммунодефицитом таблетки Зовиракс в дозе 200 мг необходимо принимать 4 раза в сутки с 6-часовым интервалом. Для пациентов со значительным иммунодефицитом (например после трансплантации костного мозга) или у лиц со сниженной абсорбцией в кишечнике дозу можно удвоить до 400 мг или применять соответствующую дозу для в/в введения. Длительность профилактики зависит от продолжительности периода риска.

Лечение при ветряной оспе и опоясывающем герпесе. Для лечения при инфекциях, вызванных вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса, необходимо принимать таблетки Зовиракс в дозе 800 мг 5 раз в сутки с 4-часовым интервалом, за исключением ночного периода. Лечение должно длиться 7 дней.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом (например после трансплантации костного мозга) или со сниженной абсорбцией в кишечнике лучше применять в/в введение. Терапию следует начинать как можно раньше после начала заболевания, результат будет лучше, если лечение начать сразу же после появления высыпаний.

Дети. Для лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у детей с иммунодефицитом в возрасте от 2 лет можно применять препарат в дозах, как для взрослых. Для лечения при ветряной оспе у детей в возрасте от 6 лет назначают 800 мг Зовиракса 4 раза в сутки, дети в возрасте 2–6 лет могут получать 400 мг Зовиракса 4 раза в сутки. Длительность лечения составляет 5 дней.

Более точно дозу препарата можно рассчитать, исходя из массы тела ребенка — 20 мг/кг массы тела (не превышать 800 мг) Зовиракса 4 раза в сутки.

Специальных данных о применении Зовиракса для профилактики (предупреждения рецидивов) инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, или для лечения инфекций, вызванных вирусом опоясывающего герпеса, у детей с нормальным иммунитетом нет.

Для лечения при инфекциях, вызванных вирусами герпеса, у новорожденных и детей в возрасте до 3 мес применяют Зовиракс, лиофилизат для приготовления р-ра для инфузий.

Пациенты пожилого возраста. Следует иметь в виду возможность нарушения функции почек у лиц пожилого возраста, и дозу препарата для них необходимо соответственно изменить (см. Почечная недостаточность). Требуется поддерживать адекватный уровень гидратации организма у лиц пожилого возраста, применяющих Зовиракс в высокой дозе.

Почечная недостаточность. Зовиракс следует с осторожностью назначать больным с почечной недостаточностью. Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

При профилактике и лечении инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у больных с почечной недостаточностью рекомендованные пероральные дозы не приводят к накоплению ацикловира, уровень которого превышал бы безопасный уровень, установленный для в/в введения. Однако для больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10 мл/мин) рекомендуется установить дозу 200 мг 2 раза в сутки с интервалом около 12 ч.

При лечении инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster (ветряная оспа и опоясывающий герпес), для больных со значительно сниженным иммунитетом рекомендуется при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 10 мл/мин) установить дозу 800 мг 2 раза в сутки с приблизительно 12-часовым интервалом, а для лиц с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина в пределах 10–25 мл/мин) — 800 мг 3 раза в сутки с интервалом около 8 ч.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ацикловиру, валацикловиру или другим компонентам препарата.

Побочные эффекты

Побочные явления, данные о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и частоте их возникновения. по частоте распределяются на такие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и 1/10), нечасто (≥1/1000 и 1/100), редко (≥1/10 000 и 1/1000), очень редко (1/10 000).

Кровь и лимфатическая система: очень редко — анемия, тромбоцитопения, лимфопения.

Иммунная система: редко — анафилаксия.

Психические нарушения и расстройства со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; очень редко — возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Приведенные неврологические симптомы являются в основном обратимыми и обычно возникают у пациентов с почечной недостаточностью или другими факторами риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Респираторная система и органы грудной клетки: редко — одышка.

Гастроэнтерологическая система: часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Гепатобилиарная система: редко — обратимое повышение уровня билирубина и печеночных ферментов; очень редко — желтуха, гепатит.

Кожа и подкожная клетчатка: часто — зуд, высыпания (включая светочувствительность); нечасто — крапивница, ускоренное диффузное выпадение волос. Поскольку выпадение волос может быть связано с большим количеством заболеваний и применяющихся препаратов, четкой связи с ацикловиром не установлено; редко — ангионевротический отек.

Почки и мочевыделительная система: редко — повышение уровня креатинина и мочевины в крови; очень редко — ОПН, боль в почках. Боль в почках может быть ассоциированной с почечной недостаточностью и кристаллурией.

Общие нарушения: часто — утомляемость, лихорадка.

Особые указания

Пациенты с почечной недостаточностью и лица пожилого возраста. Ацикловир выводится из организма главным образом путем почечного клиренса, поэтому больным с почечной недостаточностью дозу следует снижать (см. применение). у лиц пожилого возраста существует высокая вероятность нарушения функции почек, поэтому этой группе пациентов также может потребоваться снижение дозы. Обе эти группы (больные с почечной недостаточностью и лица пожилого возраста) являются группами риска относительно возникновения побочных реакций со стороны нервной системы и поэтому требуют тщательного контроля для выявления этих побочных реакций. по полученным данным, такие реакции являются обратимыми в случае прекращения лечения (см. побочные эффекты). длительные или повторные курсы лечения ацикловиром лиц с сильно ослабленным иммунитетом могут привести к выделению вирусных штаммов со сниженной чувствительностью, которые могут не отвечать на длительное лечение ацикловиром.

Следует обращать особое внимание на поддержание адекватного уровня гидратации больных, применяющих ацикловир в высоких дозах.

Риск поражения почек повышается при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

Имеющиеся данные клинических исследований не являются достаточными для заключения того, что лечение ацикловиром снижает частоту осложнений, связанных с ветряной оспой, у иммунокомпетентных пациентов.

Применение в период беременности и кормления грудью. Информация о влиянии ацикловира на женскую фертильность отсутствует.

В исследовании с участием 20 пациентов мужского пола с нормальным числом сперматозоидов при пероральном применении в дозе до 1 г/сут на протяжении 6 мес, не выявлено клинически значимого влияния на количество, двигательную активность или морфологию сперматозоидов.

В пострегистрационном реестре наблюдения беременных задокументированы результаты применения у беременных различных лекарственных форм Зовиракса. Не определено увеличения количества врожденных пороков у детей, матери которых принимали Зовиракс в период беременности, по сравнению с общей популяцией. Однако принимать таблетки Зовиракса необходио в случаях, когда потенциальная польза препарата для беременной превышает потенциальный риск для плода.

При пероральном приеме 200 мг ацикловира 5 раз в сутки ацикловир опроеделяют в грудном молоке в концентрациях, составляющих 0,6–4,1 уровня ацикловира в плазме крови. Потенциально ребенок, которого кормят этим молоком, может принять ацикловир в дозе до 0,3 мг/кг массы тела в сутки. Поэтому назначать ацикловир кормящим грудью следует с осторожностью, учитывая соотношение риск/польза.

Дети. Таблетки Зовиракса применяют у детей в возрасте старше 2 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При решении вопроса о возможности управления транспортными средствами и работе с другими механизмами следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных реакций препарата. Клинических исследований влияния ацикловира на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с другими механизмами не проводилось. Кроме того, фармакологические свойства ацикловира не дают оснований ожидать какого-либо негативного влияния.

Взаимодействия

Клинически значимого взаимодействия ацикловира с другими препаратами не выявлено.

Ацикловир главным образом выделяется почками путем канальцевой секреции, поэтому любые лекарственные средства с аналогичным механизмом выделения могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови.

Пробеницид и циметидин удлиняют T_½ ацикловира и увеличивают значение AUC, но вследствие широкого терапевтического индекса ацикловира необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.

При одновременном применении с иммуносупрессантом при лечении пациентов после трансплантации органов (мофетила микофенолат) в плазме крови также повышается уровень ацикловира и неактивного метаболита мофетила микофенолата, но с учетом широкого терапевтического индекса ацикловира коррекции дозы не требуется.

Экспериментальное исследование 5 мужчин указывает на то, что сопутствующая терапия ацикловиром увеличивает AUC полностью введенного теофиллина примерно на 50%. Рекомендуется измерять концентрацию теофиллина в плазме крови при сочетанном применении с ацикловиром.

Передозировка

Симптомы. ацикловир лишь частично абсорбируется в жкт. были случаи непреднамеренного приема пациентами внутрь до 20 г ацикловира без возникновения токсического эффекта. при случайной повторной передозировке перорального ацикловира в течение нескольких дней возникают гастроэнтерологические (тошнота, рвота) и неврологические симптомы (головная боль и спутанность сознания).

Лечение. Больного необходимо обследовать для выявления симптомов интоксикации. Поскольку уровень ацикловира в крови хорошо элиминируется с помощью гемодиализа, последний используют в случае передозировки.

Условия хранения

При температуре до 25 °С в сухом месте.