Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эмпаглифлозин является обратимым высокоактивным (IC50 1,3 нмоль) селективным и конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие переносчики глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы к периферическим тканям; его селективность в 5000 раз выше по сравнению с SGLT1, основным переносчиком, ответственным за абсорбцию глюкозы в кишечнике. SGLT2 в высокой степени экспрессируется в почках, тогда как его экспрессия в других тканях отсутствует или очень низкая. Он отвечает как основной переносчик за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и гипергликемией фильтруется и абсорбируется большее количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД 2-го типа за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемое почками с помощью указанного механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2-го типа и гипергликемией способствует выделению избытка глюкозы почками. Кроме того, эмпаглифлозин повышает экскрецию натрия, что ведет к осмотическому диурезу и уменьшению интраваскулярного объема.

У пациентов с СД 2-го типа выведение глюкозы увеличивалось сразу после применения первой дозы эмпаглифлозина, данный эффект сохранялся в течение 24 ч. Увеличение выделения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения и в среднем составило около 78 г/сут. Увеличение выделения глюкозы почками способствовало немедленному снижению уровня глюкозы в плазме крови у пациентов с СД 2-го типа.

Эмпаглифлозин снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток и метаболизма инсулина, что способствует снижению риска развития гипогликемии. Отмечен позитивный эффект в отношении маркеров функции β-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и массы тела. Глюкозурия, отмечаемая при применении эмпаглифлозина, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать долговременному умеренному снижению АД. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, которые наблюдаются при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.

Клиническая эффективность и безопасность. Улучшение гликемического контроля и снижение уровня сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является неотъемлемой частью лечения СД 2-го типа.

Применение эмпаглифлозина в качестве монотерапии и в комбинации с метформином, пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами DPP-4 и инсулином приводило к клинически значимому снижению уровня HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак, массы тела, систолического и диастолического АД. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг увеличилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c 7%, и уменьшилось количество пациентов, нуждающихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был исходный уровень HbA1c, тем в большей степени происходило его снижение под действием препарата. Кроме того, добавление эмпаглифлозина к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2-го типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME сравнивали эффективность применения эмпаглифлозина в дозе 10 и 25 мг и плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии у пациентов с СД 2-го типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмпаглифлозин продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо относительно основного критерия оценки — снижения частоты случаев смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Эффект обусловлен значительным снижением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений в отношении нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Снижение сердечно-сосудистой смертности сопоставимо для эмпаглифлозина в дозе 10 и 25 мг (рисунок) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, принимавших ингибиторы DPP-4, или у пациентов негроидной расы, поскольку представленность этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME была ограниченной.

Таблица 1. Эффект терапии согласно основным критериям оценки, их компонентам и смертности^а

Показатель	Плацебо, N=2333	Эмпаглифлозинb, N=4687
Время до возникновения первого летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта, N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95,02% ДИ)*		0,86 (0,74; 0,99)
P-значение для преимущества		0,0382
Смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний, N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,62 (0,49; 0,77)
P-значение		0,0001
Нефатальный инфаркт миокарда, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,87 (0,70; 1,09)
P-значение		0,2189
Нефатальный инсульт, N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		1,24 (0,92; 1,67)
P-значение		0,1638
Общая смертность, N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,68 (0,57; 0,82)
P-значение		0,0001
Смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,84 (0,60; 1,16)

^aДанные, полученные у пациентов, проходивших лечение (то есть лиц, получивших хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства).

^bОбъединенные дозы эмпаглифлозина 10 и 25 мг.

*Поскольку результаты исследования включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02%, который соответствует значениям p0,0498 для значимости.

Рисунок. Время до наступления летального исхода в результате сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании EMPA-REG OUTCOME

Фармакокинетика

Всасывание. Фармакокинетика эмпаглифлозина подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с СД 2-го типа. После приема эмпаглифлозин быстро всасывался, C_max в плазме крови достигалась при среднем t_max 1,5 ч после приема препарата. Затем концентрация в плазме крови двухфазно снижалась: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. При приеме 1 раз в сутки средние показатели AUC в период устойчивой концентрации в плазме крови составляли 1870 нмоль/ч и C_max 259 нмоль/л для эмпаглифлозина в дозе 10 мг и 4740 нмоль/ч и 687 нмоль/л для эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Выраженность системного действия эмпаглифлозина увеличивалась пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина после введения однократной дозы и в период устойчивой концентрации в плазме крови были подобными, что указывает на линейность фармакокинетики во времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с СД 2-го типа не отмечалось.

Введение эмпаглифлозина в дозе 25 мг после приема высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров обусловило некоторое снижение его воздействия; AUC снизилась примерно на 16%, а C_max — примерно на 37% по сравнению с приемом натощак. Это влияние приема пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина нельзя считать клинически значимым. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Объем распределения в период устойчивой концентрации в плазме крови составляет 73,8 л. После введения перорального р-ра [¹⁴C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам связывание с эритроцитами составляло около 37%, а связывание с белками плазмы крови — 86%.

Биотрансформация. Основные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявляли. Наиболее часто выявляемые метаболиты — три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное воздействие каждого метаболита составляет менее 10% общего воздействия препарата. Исследования in vitro указывают, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5′-дифосфоглюкуроносилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение. Конечный Т_½ эмпаглифлозина составляет 12,4 ч, а очевидный пероральный клиренс — 10,6 л/ч. Межсубъектная и остаточная вариабельность клиренса приема эмпаглифлозина составляла 39,1 и 35,8% соответственно. При применении 1 раз в сутки устойчивая концентрация эмпаглифлозина в плазме крови достигалась к 5-й дозе. Соответственно Т_½, в период устойчивой концентрации наблюдалось до 22% накопления (относительно AUC в плазме крови). После введения перорального р-ра [¹⁴C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам около 96% меченого вещества выводилось с калом (41%) или мочой (54%). Большая часть меченого вещества в неизмененном виде выводилась с калом и примерно половина меченого вещества в неизмененном виде — с мочой.