Фармакологические свойства

Механизм действия. Действующие вещества препарата эдарбиклор влияют на два отдельных механизма, задействованных в регулировании ад. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики действуют прежде всего на дистальную часть канальцев почек (начальный отдел канальцев), подавляя реабсорбцию ионов nacl (противодействуя котранспортеру na+cl—) и способствуя реабсорбции са++ (с помощью неизвестного механизма). Повышенное выведение na+ и воды в кортикальную собирательную трубочку и/или увеличение скорости потока приводят к повышению секреции и выведения к+ и н+.

Азилсартана медоксомил. Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в результате реакции, катализируемой АПФ (киназа II). Ангиотензин II является основным прессорным агентом ренин-ангиотензиновой системы, который влияет на сужение сосудов, стимуляцию синтеза и высвобождение альдостерона, сердечную стимуляцию и почечную реабсорбцию натрия. Азилсартан блокирует сосудосуживающее и альдостерон-секреторное действие ангиотензина II благодаря селективному блокированию связывания ангиотензина II с рецептором AT₁ во многих тканях, таких как гладкие мышцы сосудов и надпочечников. Таким образом, его действие не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Рецептор AT₂ также присутствует во многих тканях, однако данных о связи этого рецептора с сердечно-сосудистым гомеостазом нет. Азилсартан имеет сродство к рецептору AT₁, что в 10 000 раз выше по сравнению с рецептором AT₂.

Блокада ренин-ангиотензиновой системы с помощью ингибиторов АПФ, которые ингибируют биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется в лечении АГ. Ингибиторы АПФ также ингибируют распад брадикинина — реакция, которая катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не ингибируется АПФ (киназа II), он не должен влиять на уровни брадикинина. До сих пор неизвестно, является ли указанная разница клинически релевантной. Азилсартан не связывается и не блокирует другие рецепторы или ионные каналы, которые важны для сердечно-сосудистой регуляции.

Блокада рецептора ангиотензина II ингибирует отрицательную обратную связь ангиотензина II с секрецией ренина. Как следствие, повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего в крови ангиотензина II не ослабляют действие азилсартана на АД.

Хлорталидон. Хлорталидон вызывает диурез с повышенной экскрецией натрия и хлора. Место действия хлорталидона — дистальная часть канальцев почек (начальный отдел канальцев) из-за подавления реабсорбции ионов NaCl (противодействуя котранспортеру Na⁺ Cl^—) и содействие реабсорбции Са⁺⁺ (с помощью неизвестного механизма). Повышенное выведение Na⁺ и воды к кортикальной собирательной трубочке и/или увеличение скорости потока приводит к повышению секреции и выведения К⁺ и Н⁺. Диуретическое действие хлорталидона приводит к уменьшению объема экстрацеллюлярной жидкости, объема плазмы крови, сердечного выброса, общего обменного натрия, скорости клубочковой фильтрации и почечного плазмотока. Несмотря на то что механизм действия хлорталидона и связанных с ним лекарственных средств не является полностью исследованным, считают, что гипонатриемия и гиповолемия являются основой его антигипертензивного действия.

Фармакодинамика. ЭдарбиКлор в таблетках является эффективным лекарственным средством для снижения АД. Как азилсартана медоксомил, так и хлорталидон снижают АД путем снижения общего периферического давления сосудов с помощью комплементарных механизмов.

Азилсартана медоксомил. Азилсартан ингибирует прессорные действия инфузии ангиотензина II в зависимости от дозы. Однократная доза азилсартана, эквивалентная 32 мг азилсартана медоксомила, ингибировала максимальное прессорное действие примерно на 90% на пике и на 60% через 24 ч. Концентрации ангиотензина I и II в плазме крови и активность ренина в плазме крови повышались, тогда как концентрация альдостерона в плазме крови снижалась после однократного и повторного введения азилсартана медоксомила здоровым лицам; клинически значимых эффектов на уровень калия или натрия в плазме крови не выявлено.

Хлорталидон. Диуретическое действие хлорталидона начинается примерно через 2,6 ч и длится до 72 ч.

Фармакокинетика. После перорального применения препарата ЭдарбиКлор азилсартан и хлорталидон достигают своих пиковых концентраций в плазме крови через 3 и 1 ч соответственно. Скорость, C_max, Tmax (время достижения максимальной концентрации) и степень поглощения AUC азилсартана подобны при применении отдельно или с хлорталидоном. AUC поглощения хлорталидона подобна при применении отдельно или с азилсартана медоксомилом; однако показатель C_max хлорталидона в препарате ЭдарбиКлор на 45-47% выше.

Прием пищи не оказывал клинически значимого влияния на биодоступность азилсартана или хлорталидона, которые являются составными препарата ЭдарбиКлор.

Абсорбция. Азилсартана медоксомил. Азилсартана медоксомил — лекарственное средство для перорального применения, которое при абсорбции быстро превращается под влиянием эстераз в активное вещество азилсартан.

Азилсартана медоксомил не определяется в плазме крови после перорального применения. Пропорциональность дозы к экспозиции установлена для азилсартана в диапазоне доз азилсартана медоксомила от 20 до 320 мг после одно- или многократного приема.

Расчетная биодоступность азилсартана медоксомила составляет около 60%. После перорального применения азилсартана медоксомила C_max азилсартана достигается через 1,5–3 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность азилсартана.

Распределение. Азилсартана медоксомил. Объем распределения азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан интенсивно (99%) связывается с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови не изменяется в диапазоне концентраций, значительно превышающих те, которые достигаются при применении в рекомендованных дозах.

У крыс минимальная радиоактивность, связанная с азилсартаном, проникает через ГЭБ. Азилсартан проникает через плацентарный барьер беременных самок крыс и распределяется в плоде.

Хлорталидон. В цельной крови хлорталидон главным образом связывается с карбоангидразой, которая содержится в эритроцитах. В плазме крови около 75% хлорталидона связывается с белками плазмы крови, 58% лекарственного средства связывается с альбумином. Хлорталидон проникает через плацентарный барьер и попадает в грудное молоко. Если женщина получала 50 мг хлорталидона ежедневно до и после рождения ребенка, уровень хлорталидона в цельной крови плода составлял около 15% такого в материнской крови. Концентрации хлорталидона в амниотической жидкости и грудном молоке составляли около 4% концентрации в крови матери.

Метаболизм и выведение. Азилсартана медоксомил. Азилсартан метаболизируется до двух основных метаболитов. При применении в качестве монотерапии или в комбинации с хлорталидоном период полувыведения азилсартана медоксомила из плазмы крови составляет 11–13 ч. Основной метаболит в плазме крови образуется путем О-деалкилирования, его обозначают как метаболит M-II, в то время как вторичный метаболит образуется с помощью декарбоксилирования, его обозначают как метаболит M-I. Уровни системной экспозиции основного и вторичного метаболитов у человека составляют около 50% и менее 1% азилсартана соответственно. M-I и M-II не влияют на фармакологическую активность азилсартана медоксомила. Главным ферментом, который отвечает за метаболизм азилсартана, является CYP 2C9.

После перорального применения азилсартана медоксомила, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, около 55% выводилось из организма с калом и приблизительно 42% — с мочой. Около 15% препарата выводилось с мочой в неизмененном виде азилсартана. Т_½ азилсартана из плазмы крови составляет около 11 ч, а почечный клиренс — около 2,3 мл/мин. Равновесная концентрация азилсартана достигается в течение 5 дней, во время многократного применения препарата в режиме 1 раз в сутки аккумуляции в плазме крови не происходит.

Хлорталидон. При применении в качестве монотерапии или в комбинации с азилсартана медоксомилом с Т_½ хлорталидона из плазмы составляет 42–45 ч.

Т_½ после приема повторных доз остается неизмененным. Большая часть абсорбированной дозы хлорталидона выделяется из организма почками, при этом средний почечный клиренс составляет 46–70 мл/мин. И наоборот, метаболизм и экскреция через печень и желчь играют незначительную роль в выведении этого вещества. Примерно 60–70% хлорталидона выводится с мочой и калом в течение 120 ч преимущественно в неизмененном виде.

Показания

Лечение аг с целью снижения кровяного давления:

• у пациентов, у которых АД адекватно не контролируется монотерапией;
• в качестве начальной терапии для пациентов, которым требуется комбинированная антигипертензивная терапия.

Применение

Эдарбиклор предназначен для перорального применения, таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Рекомендованная начальная доза для взрослых составляет 1 таблетку (40/12,5 мг) 1 раз в сутки. Антигипертензивный эффект проявляется главным образом в течение 1–2 нед лечения. Через 2–4 нед лечения доза при необходимости может быть повышена до 40/25 мг с целью достижения целевого уровня АД.

Применение препарата ЭдарбиКлор в дозе выше 40/25 мг нецелесообразно.

Препарат ЭдарбиКлор можно применять для обеспечения дополнительного снижения АД у пациентов, у которых АГ недостаточно контролируется на фоне монотерапии антагонистом рецепторов ангиотензина II или диуретиком. Пациенты, у которых не обеспечивается надлежащий контроль на фоне приема азилсартана медоксомила в дозе 80 мг, могут достичь дополнительного клинического снижения систолического/диастолического АД на 13/6 мм рт. ст. после назначения препарата ЭдарбиКлор в дозе 40/12,5 мг. Пациенты, у которых не обеспечивается надлежащий контроль на фоне приема хлорталидона в дозе 25 мг, могут достичь дополнительного клинического снижения АД на 10/7 мм рт. ст. после назначения препарата ЭдарбиКлор в дозе 40/12,5 мг.

Препарат ЭдарбиКлор можно применять как терапию первой линии, если пациенту требуется комплексная терапия для достижения целевого уровня АД.

Пациенты, для которых уже подобраны дозы отдельных составляющих препарата (азилсартана медоксомил и хлорталидон), могут взамен получать соответствующую дозу ЭдарбиКлор.

При необходимости препарат ЭдарбиКлор можно назначать вместе с другими антигипертензивными препаратами.

Перед началом лечения препаратом ЭдарбиКлор необходимо откорректировать гиповолемию, при ее наличии, особенно у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациентам, у которых наблюдаются дозолимитирующие нежелательные реакции на хлорталидон, можно назначить препарат ЭдарбиКлор, начиная с низкой дозы хлорталидона (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Особые группы пациентов. Нарушение функции почек. Безопасность и эффективность препарата ЭдарбиКлор у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 30 мл/мин/1,73 м²) не установлены. Для пациентов с легкой (расчетная СКФ 60–90 мл/мин/1,73 м²) и умеренной (расчетная СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется.

Хлорталидон. Хлорталидон может обусловливать возникновение азотемии.

Нарушение функции печени. Азилсартана медоксомил. Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Действие азилсартана медоксомила у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Хлорталидон. Незначительные изменения водно-электролитного баланса могут способствовать развитию печеночной комы у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата ЭдарбиКлор не требуется.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата; анурия; резистентная к терапии гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия; тяжелые нарушения функции печени и почек (клиренс креатинина 30 мл/мин); холестаз, обструкция желчевыводящих путей; период беременности и кормления грудью; не применять вместе с алискиренсодержащими средствами у пациентов с сахарным диабетом; детский возраст; противопоказано женщинам, планирующим беременность.

Побочные эффекты

Азилсартана медоксомил. побочные реакции, вероятно связанные с лечением, которые были выявлены в контролируемых клинических исследованиях с частотой ≥0,3% и выше, чем в плацебо-группе, приведены ниже.

Со стороны ЖКТ: диарея, тошнота.

Общие расстройства: астения, утомляемость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: спазм мышц.

Со стороны нервной системы: головокружение, постуральное головокружение.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Метаболические и алиментарные нарушения: гипонатриемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия.

Хлорталидон. В клинических исследованиях по изучению хлорталидона наблюдались такие нежелательные реакции: сыпь, головная боль, головокружение, желудочно-кишечное расстройство и повышение уровня мочевой кислоты и ХС.

Изменения лабораторных показателей. В факториальном исследовании клинически значимые изменения со стороны стандартных лабораторных показателей на фоне применения рекомендованных доз препарата ЭдарбиКлор отмечали нечасто.

Показатели функции почек. Повышение уровня креатинина в крови является известным фармакологическим эффектом антагонистов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, таких как антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ, и связано со степенью снижения АД. Частота последующего повышения уровня креатинина на ≥50% от исходного уровня и больше верхней границы нормы у пациентов, принимавших рекомендуемые дозы препарата ЭдарбиКлор, составляла 2,0% по сравнению с 0,4 и 0,3% на фоне применения азилсартана медоксомила и хлорталидона соответственно. Повышение уровня креатинина было, как правило, преходящим или непрогрессирующим и обратимым и ассоциировалось с более выраженным снижением АД.

На фоне применения препарата ЭдарбиКлор наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови в среднем до 5,3 мг/дл, по сравнению с 1,5 мг/дл при приеме азилсартана медоксомила и 2,5 мг/дл при приеме хлорталидона.

Постмаркетинговый период. Наблюдались такие нежелательные реакции: тошнота, обморок, потеря сознания, сыпь, зуд, ангионевротический отек. Поскольку данные об этих реакциях касаются группы пациентов неопределенного объема, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Особые указания

Фетотоксичность. азилсартана медоксомил. применение лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, во ii и iii триместре беременности приводит к ухудшению функции почек плода, повышению заболеваемости и смертности плода и новорожденных. олигогидрамнион, который возникает в результате этого лечения, может ассоциироваться с гипоплазией легких и деформацией костей скелета у плода. к потенциальным нежелательным явлениям у новорожденных относятся: гипоплазия черепа, анурия, артериальная гипотензия, почечная недостаточность и смерть. при выявлении беременности следует отменить препарат эдарбиклор как можно скорее.

Хлорталидон. Тиазиды проникают через плацентарный барьер и оказываются в пуповинной крови. К нежелательным явлениям у плода и новорожденных относятся желтуха и тромбоцитопения.

Артериальная гипотензия у пациентов с гиповолемией или дефицитом солей в организме. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой, а именно у пациентов с гиповолемией или дефицитом солей в организме (например у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), после начала лечения препаратом ЭдарбиКлор может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия. Таким пациентам нецелесообразно назначать в качестве начальной терапии более чем одно средство, поэтому перед началом лечения ЭдарбиКлор следует откорректировать ОЦК. Если артериальная гипотензия все же возникла, пациенту необходимо придать горизонтальное положение и, при необходимости, инфузионно ввести физиологический р-р натрия хлорида. Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое обычно может быть успешно продолжено после стабилизации АД.

Ухудшение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо проводить мониторинг функции почек. В случае появления признаков прогрессирования почечной недостаточности следует принять решение о приостановлении или полной отмене лечения препаратом ЭдарбиКлор.

Азилсартана медоксомил. Из-за ингибирования ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с индивидуальной повышенной чувствительностью, принимающих препарат ЭдарбиКлор, можно ожидать изменения со стороны функции почек. У пациентов, у которых функция почек зависит от активности ренин-ангиотензиновой системы (например у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, стенозом почечных артерий или гиповолемией), лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина ассоциируется с олигурией или прогрессирующей азотемией, а также в редких случаях, с развитием ОПН и летальным исходом. Подобных последствий можно ожидать у пациентов, принимающих препарат ЭдарбиКлор.

В исследованиях влияния ингибиторов АПФ у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечных артерий наблюдалось повышение уровня креатинина в плазме крови или уровня азота мочевины в крови. Опыт длительного применения азилсартана медоксомила у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечных артерий пока отсутствует, но можно ожидать подобных результатов.

Хлорталидон. У пациентов с заболеванием почек хлорталидон может привести к возникновению азотемии. В случае появления признаков прогрессирования почечной недостаточности, которое определяется повышением уровня азота мочевины в крови, следует принять решение о приостановлении или полной отмене лечения диуретиком.

Нарушение уровня сывороточных электролитов. Тиазидные диуретики могут вызвать гипонатриемию и гипокалиемию. Лекарственные средства, которые ингибируют ренин-ангиотензиновую систему, могут вызвать гиперкалиемию. Гипокалиемия является дозозависимой нежелательной реакцией, которая может развиться при применении хлорталидона. Одновременное применение дигиталиса может усилить неблагоприятное влияние гипокалиемии. Следует периодически проверять уровни электролитов в плазме крови.

Препарат ЭдарбиКлор уменьшает гипокалиемию, ассоциированную с применением хлорталидона. Среди пациентов с нормальными исходными уровнями калия снижение (до менее чем 3,4 ммоль/л) наблюдалось у 1,7% пациентов, принимавших препарат ЭдарбиКлор, у 0,9% пациентов, принимавших азилсартана медоксомил, и 13,4% пациентов, принимавших хлорталидон.

Гиперурикемия. Хлорталидон. Применение хлорталидона или других тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии или манифестации явной подагры у отдельных пациентов.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Применение антагонистов ангиотензина II противопоказано у беременных или женщин, планирующих беременность. Применение лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместре беременности приводит к ухудшению функции почек плода, повышению заболеваемости и смертности плода и новорожденных. Олигогидрамнион, который возникает в результате этого лечения, может ассоциироваться с гипоплазией легких и деформацией костей скелета у плода. К потенциальным нежелательным явлениям у новорожденных относятся гипоплазия черепа, анурия, артериальная гипотензия, почечная недостаточность и смерть. При диагностировании беременности следует отменить препарат ЭдарбиКлор как можно скорее. Вышеуказанные неблагоприятные клинические последствия обычно ассоциируются с применением антигипертензивных лекарственных средств во II и III триместре беременности. Большинство эпидемиологических исследований, изучавших изменения со стороны плода после применения антигипертензивных препаратов в I триместре беременности, не отмечали особых эффектов у препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, по сравнению с другими антигипертензивными препаратами. Для оптимизации клинических последствий для матери и плода необходимо надлежащее лечение АГ у матери в период беременности препаратами с изученным профилем безопасности.

Необходимо тщательно наблюдать младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию препарата ЭдарбиКлор в анамнезе, поскольку возможно возникновение артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли азилсартан в грудное молоко, но азилсартан в невысоких концентрациях выводится в грудное молоко животных при лактации, а тиазидоподобные диуретики, такие как хлорталидон, экскретируются в грудное молоко. Учитывая потенциальную возможность возникновения побочных эффектов у младенцев на грудном вскармливании, необходимо принять решение относительно прекращения кормления грудью или отмены препарата с учетом важности этого препарата для матери.

Дети. Препарат ЭдарбиКлор не назначают детям, поскольку данные по безопасности и эффективности применения у детей (в возрасте до 18 лет) отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Данных о влиянии препарата на скорость психомоторных реакций при управлении транспортными средствами или другими механизмами нет, но следует учитывать возможность головокружения или повышенной утомляемости.

Взаимодействия

Фармакокинетика азилсартана медоксомила и хлорталидона не изменяется при одновременном применении.

Исследование взаимодействия препарата ЭдарбиКлор с другими лекарственными средствами не проводилось, хотя были проведены исследования взаимодействия азилсартана медоксомила и хлорталидона с другими лекарственными средствами.

Азилсартана медоксомил. В исследованиях с одновременным применением азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидами, хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибуридом, кетоконазолом, метформином, пиоглитазоном и варфарином не выявлено клинически значимых лекарственных взаимодействий. Таким образом, азилсартана медоксомил можно применять одновременно с этими лекарственными средствами.

НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2. У пациентов пожилого возраста, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, принимающих диуретики) и у пациентов с нарушением функции почек одновременное применение НПВП, в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2, и антагонистов рецепторов ангиотензина II, включая азилсартан, может приводить к ухудшению функции почек, в том числе к развитию ОПН. Эти эффекты являются обычно обратимыми. У пациентов, получающих препарат ЭдарбиКлор и НПВП, необходимо периодически контролировать функцию почек.

НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут ослаблять антигипертензивный эффект препарата ЭдарбиКлор.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы антагонистами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном ассоциируется с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек (в том числе ОПН) по сравнению с монотерапией этими средствами. Большинство пациентов, которые получают комбинацию из двух ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы, не получают дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией этими средствами. Следует избегать одновременного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. У пациентов, получающих препарат ЭдарбиКлор и другие средства, которые влияют на ренин-ангиотензиновую систему, следует проводить тщательный мониторинг уровня АД, состояния функции почек и содержания электролитов.

Нельзя одновременно назначать алискирен и препарат ЭдарбиКлор пациентам с сахарным диабетом. Следует избегать применения алискирена и препарата ЭдарбиКлор пациентам с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин).

Хлорталидон. Под действием диуретиков, например хлорталидона, снижается почечный клиренс лития, что повышает его токсичность. При применении препарата ЭдарбиКлор рекомендуется мониторинг уровня лития в организме.

Литий. При одновременном применении лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и возникновении проявлений его токсичности. Необходимо проводить мониторинг уровня лития в сыворотке крови при одновременном применении этих препаратов.

Передозировка

Азилсартана медоксомил. есть ограниченные данные о передозировке препарата у человека. во время контролируемых клинических исследований с участием здоровых добровольцев азилсартана медоксомил, который применяли в дозах до 320 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, переносился хорошо. в случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию с учетом клинического состояния пациента. азилсартан не выводится с помощью диализа.

Хлорталидон. К симптомам острой передозировки относятся тошнота, слабость, головокружение и нарушение электролитного баланса. Уровень LD50 препарата при пероральном применении у животных составляет более 25 000 мг/кг массы тела. Минимальная летальная доза для человека не установлена. Специфический антидот к препарату отсутствует. Рекомендовано промывание желудка с последующей поддерживающей терапией. При необходимости к этой терапии можно добавить р-р глюкозы и натрия хлорида с калием, который следует вводить в/в с осторожностью.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.