Фармакодинамика.

Механизм действия. В препарате Синджарди объединено два гипогликемических лекарственных средства, предназначенных для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, механизм действия которых дополняет друг друга: эмпаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2), и метформина гидрохлорид, представитель класса бигуанидов.

Эмпаглифлозин. Эмпаглифлозин является обратимым сильнодействующим (IC50 1,3 нмоль) селективным и конкурентным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие переносчики глюкозы, которые играют важную роль в доставке глюкозы к периферическим тканям, его селективность в 5000 раз выше по сравнению с SGLT1, основным переносчиком, ответственным за абсорбцию глюкозы в кишечнике. SGLT2 в высокой степени экспрессируется в почках, тогда как его экспрессия в других тканях отсутствует или очень низкая. Он отвечает как основной переносчик за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев в кровоток. У пациентов с СД 2-го типа и гипергликемией фильтруется и поглощается большее количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с СД 2-го типа за счет уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемое почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2-го типа и гипергликемией способствует выделению избытка глюкозы почками.

У пациентов с СД 2-го типа выведение глюкозы увеличивалось сразу после применения первой дозы эмпаглифлозина, данный эффект сохранялся в течение 24 ч. Увеличение выделения глюкозы почками сохранялось до конца 4-недельного периода лечения и в среднем составило около 78 г/сут на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг. Увеличение выделения глюкозы почками способствовало немедленному снижению уровня глюкозы в плазме крови у пациентов с СД 2-го типа. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что ведет к осмотическому диурезу и уменьшению внутрисосудистого объема.

Эмпаглифлозин снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток и метаболизма инсулина, что способствует снижению риска развития гипогликемии. Был отмечен позитивный эффект в отношении маркеров функции β-клеток, в том числе гомеостатической модели оценки функции β-клеток (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и уменьшением массы тела. Глюкозурия, которая наблюдается при применении эмпаглифлозина, сопровождается умеренным диурезом, что может способствовать долговременному умеренному снижению АД. Глюкозурия, натрийурез и осмотический диурез, которые наблюдаются при применении эмпаглифлозина, могут способствовать улучшению сердечно-сосудистых прогнозов.

Метформин. Метформин относится к группе бигуанидов, обладает гипогликемическими свойствами и способствует снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи. Он не стимулирует выработку инсулина, поэтому не приводит к развитию гипогликемии.

Действие метформина обусловлено тремя механизмами:

• сокращение продукции глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшение захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
• замедление всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин улучшает функциональную активность всех известных на сегодня видов транспортеров глюкозы.

Независимо от своего влияния на гликемию, метформин оказывает благоприятное воздействие на обмен жиров у человека. Это было продемонстрировано в ходе контролируемых средне- и долгосрочных клинических исследований применения метформина в терапевтических дозах: метформин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ.

Клиническая эффективность и безопасность. Улучшение гликемического контроля и снижение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности является неотъемлемой частью лечения СД 2-го типа.

Терапия эмпаглифлозином в комбинации с метформином и другими антидиабетическими препаратами (пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами DPP-4 и инсулином) или без таковых приводила к клинически значимому снижению уровня HbAlc, глюкозы в плазме крови натощак, массы тела, систолического и диастолического АД. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг увеличилась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c 7%, и уменьшилось количество пациентов, нуждающихся в гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был исходный уровень HbA1c, тем в большей степени происходило его снижение под действием препарата. Кроме того, эмпаглифлозин в качестве дополнения к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2-го типа.

Сердечно-сосудистые прогнозы. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EMPA-REG OUTCOME сравнивали эффективность применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг и 25 мг и плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии у пациентов с СД 2-го типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмпаглифлозин продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо относительно основного критерия оценки: снижения частоты случаев смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Эффект был обусловлен значительным снижением сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений в отношении нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Снижение сердечно-сосудистой смертности было сопоставимым для эмпаглифлозина в дозе 10 и 25 мг (см. график ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (табл. 1).

Эффективность предотвращения сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, принимавших ингибиторы DPP-4, или у пациентов негроидной расы, поскольку представленность этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME была ограниченной.

Таблица 1. Эффект терапии согласно основным критериям оценки, их компонентами и смертности^а

N	Плацебо	Эмпаглифлозинb
	2333	4687
Время до возникновения первого летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта, N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95,02% ДИ)*		0,86 (0,74; 0,99)
P-значение		0,0382
Смерть в результате сердечно-сосудистых заболеваний, N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,62 (0,49; 0,77)
P-значение		0,0001
Нефатальный инфаркт миокарда, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,87 (0,70; 1,09)
P-значение		0,2189
Нефатальный инсульт, N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		1,24 (0,92; 1,67)
P-значение		0,1638
Общая смертность, N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,68 (0,57; 0,82)
P-значение		0,0001
Смертность, не связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Соотношение рисков по сравнению с плацебо (95% ДИ)		0,84 (0,60; 1,16)

^aДанные, полученные у пациентов, проходивших лечение (то есть пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого лекарственного средства).