Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Механизм действия и фармакодинамические эффекты. В состав симбикорта входят формотерол и будесонид, которые имеют разный механизм действия и проявляют аддитивный эффект по снижению частоты обострений ба.

Будесонид

Будесонид — ГКС, который при ингаляции проявляет дозозависимое противовоспалительное действие в дыхательных путях, приводя к уменьшению выраженности симптомов и снижению частоты обострений БА. Ингаляционный будесонид вызывает менее тяжелые нежелательные явления, чем системные кортикостероиды. Точный механизм, отвечающий за противовоспалительный эффект ГКС, неизвестен.

Формотерол

Формотерол — селективный агонист β₂-адренорецепторов, который при ингаляционном применении приводит к быстрой и длительной релаксации гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей.

Бронхорасширяющий эффект является дозозависимым, препарат начинает действовать в течение 1–3 мин. Продолжительность действия составляет не менее 12 ч после однократной дозы.

Клиническая эффективность и безопасность.

Клиническая эффективность поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом. Клинические исследования у взрослых пациентов показали, что добавление формотерола к будесониду облегчает симптомы БА, улучшает функцию легких и снижает частоту обострений.

Клиническая эффективность поддерживающей терапии и использования будесонида/формотерола для облегчения симптомов. Применение будесонида/формотерола для поддерживающей терапии и для уменьшения выраженности симптомов обеспечивало статистически и клинически значимое снижение частоты тяжелых обострений БА при сравнении с другими видами терапии. В исследованиях с участием пациентов, которые требовали медицинской помощи в связи с наличием острых симптомов БА, использование будесонида/формотерола обеспечивало быстрое и эффективное облегчение симптомов бронхоспазма подобно применению сальбутамола и формотерола.

Фармакокинетика. Всасывание. Комбинация фиксированных доз будесонида и формотерола и соответствующие монопрепараты оказались биоэквивалентными, учитывая системные экспозиции будесонида и формотерола соответственно. Несмотря на это, после применения Симбикорта отмечено небольшое повышение подавления кортизола по сравнению с применением препаратов по отдельности. Разница была признана незначимой с точки зрения клинической безопасности.

Признаков фармакокинетического взаимодействия будесонида с формотеролом нет.

Фармакокинетические показатели соответствующих веществ были сходными после применения будесонида и формотерола в виде монопрепаратов или в составе комбинации фиксированных доз будесонида и формотерола. После применения фиксированной комбинации AUC будесонида была незначительно выше, скорость всасывания и максимальная плазменная концентрация были немного выше, чем при применении препаратов отдельно. Максимальная плазменная концентрация формотерола после применения фиксированной комбинации была подобна при применении монопрепарата. Ингаляционный будесонид быстро всасывается; плазменная концентрация достигает максимума в течение 30 мин после ингаляции. В исследованиях среднее распределение будесонида в легких после ингаляции через порошковый ингалятор колебалось от 32 до 44% полученной дозы. Системная биодоступность составляет около 49% полученной дозы. У детей и подростков в возрасте 6–16 лет отложения в легких отмечали в том же интервале, что и у взрослых при аналогичных дозах. Соответствующие концентрации в плазме крови не определялись.

Ингаляционный формотерол быстро всасывается. Максимальная плазменная концентрация достигается в течение 10 мин после ингаляции. В исследованиях среднее распределение в легких формотерола после ингаляции через порошковый ингалятор колебалось от 28 до 49% полученной дозы. Системная биодоступность составляет около 61% полученной дозы.

Распределение и метаболизм. С белками плазмы крови связывается около 50% формотерола и 90% будесонида. Объем распределения формотерола составляет около 4 л/кг, будесонида — 3 л/кг. Формотерол дезактивируется путем реакций конъюгации (образуются активные О-деметилированные и деформилированные метаболиты, но они существуют в основном в виде инактивированных конъюгатов). Будесонид подвергается значительной (примерно до 90%) биотрансформации при первом прохождении через печень с образованием метаболитов с низкой ГКС-активностью.

ГКС-активность основных метаболитов, 6-β-гидрокси-будесонида и 16-α-гидроксипреднизолона не превышает 1% аналогичной активности будесонида. Признаков метаболического взаимодействия или реакций замещения между формотеролом и будесонидом нет.

Выведение. Большая часть дозы формотерола подвергается печеночному метаболизму и в дальнейшем выделяется почками. После ингаляции 8–13% введенной дозы формотерола выводится в неизмененном виде с мочой. Формотерол имеет высокий системный клиренс (примерно 1,4 л/мин), его терминальный T_½ составляет в среднем 17 ч.

Будесонид метаболизируется в основном с помощью фермента CYP 3A4. Метаболиты будесонида выводятся с мочой в неизмененном виде или в конъюгированной форме. В моче определяется лишь незначительное количество неизмененного будесонида. Будесонид имеет высокий системный клиренс (примерно 1,2 л/мин), его T_½после в/в введения составляет примерно 4 ч.

Фармакокинетика будесонида или формотерола у детей и пациентов с почечной недостаточностью неизвестна. У пациентов с заболеваниями печени концентрации будесонида и формотерола в крови могут быть повышенными.

Линейность/нелинейность. Системная экспозиция для будесонида и формотерола находится в линейной корреляции с примененной дозой.

Показания

Ба: симбикорт турбухалер назначают взрослым и детям в возрасте от 6 лет для регулярного лечения ба в случае целесообразного применения комбинированной терапии (ингаляционного гкс и агониста β2-адренорецепторов длительного действия):

• пациентам, состояние которых недостаточно контролируется с помощью ингаляционных кортикостероидов и быстродействующих агонистов β₂-адренорецепторов, применяемых в случае необходимости, или
• пациентам, состояние которых должным образом контролируется ингаляционными ГКС и агонистами β₂-адренорецепторов длительного действия.

Симбикорт Турбухалер (80 мкг/4,5 мкг/доза) не назначают для лечения пациентов с тяжелой БА.

ХОЗЛ: Симбикорт Турбухалер (160 мкг/доза + 4,5 мкг/доза и 320 мкг/доза + 9 мкг/доза) назначают для симптоматического лечения взрослым пациентам в возрасте от 18 лет и старше с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) 70% прогнозируемой нормы (после применения бронходилататора) и наличием в анамнезе обострений, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами.

Применение

Дозирование

БА

Симбикорт не назначают для начального лечения БА. Дозы компонентов Симбикорта подбирают индивидуально и их необходимо корректировать исходя из тяжести заболевания. Это следует учитывать не только в начале применения комбинированных препаратов, но также и при коррекции поддерживающей дозы. Если пациенту требуется комбинация доз, отличающихся от имеющихся в комбинированном ингаляторе, следует назначить соответствующие дозы агонистов β₂-адренорецепторов и/или кортикостероидов в отдельных ингаляторах.

Дозу нужно титровать до минимальной, позволяющей эффективно контролировать симптомы заболевания. Пациентам необходимо регулярно проходить повторные обследования у врача, который назначил препарат, чтобы доза Симбикорта оставалась оптимальной. После достижения длительного контроля симптомов с помощью минимальной рекомендуемой дозы следует попытаться контролировать симптомы только с помощью ингаляционного ГКС.

Существуют два варианта применения Симбикорта.

A. Для поддерживающей терапии. Симбикорт применяют для регулярной поддерживающей терапии в комбинации с отдельным быстродействующим бронходилататором, применяемым как неотложное средство.

Б. Для поддерживающей терапии и облегчения симптомов. Симбикорт применяют для регулярной поддерживающей терапии, а также в случае необходимости — для облегчения симптомов.

A. Применение Симбикорта для поддерживающей терапии. Пациентам следует посоветовать всегда иметь при себе отдельный быстродействующий бронходилататор для применения в качестве средства неотложной помощи.

Рекомендуемые дозы. Взрослые (от 18 лет): 1–2 ингаляции 2 раза в сутки; для дозировки 320 мкг/доза + 9 мкг/доза — 1 ингаляция 2 раза в сутки. Некоторым пациентам может потребоваться до 4 ингаляций 2 раза в сутки (для дозировки 320 мкг/доза + 9 мкг/доза — до 2 ингаляций 2 раза в сутки).

Подростки (в возрасте 12–17 лет): 1–2 ингаляции 2 раза в сутки; для дозировки 320 мкг/доза + 9 мкг/доза — 1 ингаляция 2 раза в сутки.

Дети (в возрасте от 6 лет): 2 ингаляции 2 раза в сутки. Для применения у детей в возрасте 6–11 лет существует лекарственная форма 80 мгк/доза + 4,5 мкг/доза.

Обычно после достижения контроля над симптомами заболевания при применении препарата 2 раза в сутки дозу титруют до минимальной эффективной дозы, вплоть до применения Симбикорта 1 раз в сутки, в случаях, когда, по мнению врача, пациент нуждается в поддерживающей терапии в комбинации с бронходилататором длительного действия.

Более частое применение дополнительного быстродействующего бронходилататора указывает на ухудшение состояния пациента и необходимость пересмотра лечения БА.

Дети в возрасте до 6 лет: поскольку доступны лишь ограниченные данные, Симбикорт не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет.

Б. Применение Симбикорта для поддерживающей терапии и уменьшения выраженности симптомов.

Принимать суточную поддерживающую дозу Симбикорта, а в дополнение применять Симбикорт в случае необходимости уменьшения выраженности симптомов. Следует посоветовать пациентам всегда иметь Симбикорт при себе для немедленного применения.

Применение Симбикорта для поддерживающей терапии и облегчения симптомов следует рассмотреть, в частности, у пациентов:

• с недостаточным контролем БА, у которых часто возникает потребность в лекарственных средствах для уменьшения выраженности симптомов;
• с обострением БА в прошлом, что требовало медицинского вмешательства.

Пациентов, которые часто и в большом количестве применяют ингаляции Симбикорта по необходимости, следует тщательно наблюдать относительно развития дозозависимых нежелательных явлений.

Рекомендуемые дозы. Для поддерживающей терапии и уменьшения выраженности симптомов с помощью Симбикорта используют лекарственные формы (160 мкг/4,5 мкг/доза и 80 мкг/4,5 мкг/доза).

Взрослые и подростки от 12 лет: рекомендуемая поддерживающая доза составляет 2 ингаляции в сутки — по 1 ингаляции утром и вечером или 2 ингаляции только утром или только вечером. Для некоторых пациентов может понадобиться поддерживающая доза в 2 ингаляции 2 раза в сутки. В случае необходимости, при проявлении симптомов применять 1 дополнительную ингаляцию. Если через несколько минут симптомы не проходят, следует сделать дополнительную ингаляцию. В любом отдельном случае не следует применять более 6 ингаляций.

Обычно в сутки требуется в общей сложности не более 8 ингаляций; однако в течение ограниченного периода общая суточная доза может составлять до 12 ингаляций. Пациентам, принимающим более 8 ингаляций в сутки, настоятельно рекомендуется обратиться к врачу. Им нужно пройти повторное обследование и пересмотреть поддерживающую терапию.

Дети в возрасте до 12 лет: не рекомендуется применять Симбикорт для поддерживающей терапии и облегчения симптомов.

ХОЗЛ

Рекомендуемые дозы. Взрослые: 1 ингаляция 2 раза в сутки (для дозировки 320 мкг/9 мкг/доза).

2 ингаляции 2 раза в сутки (для дозировки 160 мкг/4,5 мкг/доза).

Общая информация

Особые группы пациентов. Особых требований к дозированию у пациентов пожилого возраста нет. Данные по применению Симбикорта у пациентов с нарушениями функции почек или печени отсутствуют. Поскольку будесонид и формотерол выводятся преимущественно с участием печеночного метаболизма, у пациентов с тяжелым циррозом печени можно ожидать увеличения влияния препарата.

Способ применения

Инструкция по правильному применению Симбикорта Турбухалера

Подготовка нового ингалятора Симбикорт Турбухалер к применению. Перед первым применением нового ингалятора Симбикорт Турбухалер его нужно подготовить к работе, как указано ниже.

Отвинтить и снять колпачок ингалятора. Может послышаться шум.

Держать ингалятор Симбикорт Турбухалер вертикально красным дозатором вниз.

Повернуть красный дозатор до упора в одну сторону, затем также до упора в другую (неважно, в какую сторону поворачивать изначально). Должен прозвучать щелчок.

Еще раз прокрутить красный дозатор в обоих направлениях.

Сейчас ингалятор Симибикорт Турбухалер готов к использованию.

Как делать ингаляцию

Для приема дозы необходимо соблюдать следующие инструкции.

1. Отвинтить и снять колпачок. Может послышаться шум.

2. Держать ингалятор Симбикорт Турбухалер вертикально красным дозатором вниз.

3. Во время заправки дозы в ингалятор не следует держать его за насадку. Чтобы заправить дозу в ингалятор, нужно прокрутить дозатор до упора в одну сторону (любую), а затем в другую. Должен прозвучать щелчок. Ингалятор Симбикорт Турбухалер заправлен и готов к использованию. Заправлять ингалятор следует только перед ингаляцией.

4. Не поднося ингалятор ко рту, спокойно выдохнуть (насколько удобно). Не выдыхать через насадку ингалятора.

5. Осторожно поместить насадку между зубами, сжать губы и как можно глубже и сильнее вдохнуть ртом. Не следует жевать или сжимать зубами насадку.

6. Вынуть ингалятор изо рта. Спокойно выдохнуть.

Количество вдыхаемого лекарственного средства очень мало. Это означает, что после ингаляции вкус препарата может не ощущаться. При условии соблюдения инструкций можно быть уверенным в том, что доза принята и препарат попал в легкие.

7. Если необходимо сделать еще одну ингаляцию, повторить шаги 2–6.

8. Плотно закрыть колпачок после использования ингалятора.

9. После ежедневных утренних и/или вечерних ингаляций следует прополоскать рот водой, не глотая ее.

Не следует пытаться снять или открутить насадку. Она закреплена на ингаляторе Симбикорт Турбухалер и ее не следует снимать. Не использовать ингалятор, если он поврежден или его насадка отделилась.

Как и при использовании других ингаляторов, ухаживающие лица должны следить, чтобы дети, которым назначен Симбикорт Турбухалер, делали ингаляции в соответствии с существующими инструкциями.

Очистка ингалятора Симбикорт Турбухалер. Внешнюю поверхность насадки нужно 1 раз в неделю протирать сухой тканью. Не следует использовать воду или другие жидкости.

Когда нужно применить новый ингалятор. Индикатор доз показывает, сколько доз (ингаляций) осталось в ингаляторе Симбикорт Турбухалер. Отсчет доз заполненного ингалятора начинается с 60.

Индикатор показывает интервал в 10 доз. Поэтому он не показывает каждую дозу.

Появление красного цвета в окошке индикатора означает, что в ингаляторе осталось примерно 20 доз. Когда в ингаляторе остается 10 доз, окно индикатора доз становится полностью красным. Когда отметка «0» на красном окне достигнет центра окошка индикатора, нужно заменить ингалятор на новый.

Примечание: дозатор будет вращаться и щелкать, даже когда ингалятор Симбикорт Турбухалер опустеет.

Звук, который можно услышать при встряхивании ингалятора Симбикорт Турбухалер, вызывает поглотитель влаги, а не лекарственное средство. Поэтому этот звук не поможет определить, сколько лекарственного средства осталось в ингаляторе Симбикорт Турбухалер.

Если в ингалятор Симбикорт Турбухалер ошибочно заправить 1 дозы, при ингаляции в легкие все равно попадет только 1 доза. Однако индикатор доз зарегистрирует общее количество отмеренных доз.

В случае превышения дозы. Препарат необходимо принимать в соответствии с инструкцией или рекомендациями врача. Не следует превышать рекомендуемую дозу, не посоветовавшись с врачом.

Наиболее распространенными симптомами, которые могут возникнуть в случае превышения дозы Симбикорт Турбухалер, являются дрожь, головная боль или учащенное сердцебиение.

В случае пропущенной ингаляции. Если ингаляция была пропущена, нужно сделать ее сразу же после того, как вспомнили об этом. Однако если до следующей ингаляции осталось немного времени, пропущенную дозу принимать не нужно.

Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной.

С последующими вопросами по применению лекарственного средства необходимо обратиться к врачу или фармацевту.

Лекарственное средство в виде порошка попадает в организм с воздухом, который вдыхается. То есть, когда пациент делает вдох через насадку ингалятора, вещество попадает в дыхательные пути вместе с воздухом, который он вдыхает.

Примечание. Важно проинструктировать пациента:

• соблюдать инструкции по медицинскому применению;
• вдыхать сильно и глубоко через насадку так, чтобы обеспечить поступление оптимальной дозы в легкие;
• никогда не выдыхать через насадку;
• после применения закрывать Симбикорт Турбухалер колпачком;
• после вдыхания поддерживающей дозы полоскать рот водой, чтобы свести к минимуму риск развития кандидоза полости рта. В случае кандидоза полости рта следует полоскать водой рот также после применения препарата в случае необходимости.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к будесониду, формотеролу или лактозе (содержит небольшое количество белков молока).

Побочные эффекты

Поскольку симбикорт содержит будесонид и формотерол, возможно возникновение побочных явлений, которые развиваются при применении каждого из соединений отдельно. одновременное применение обоих веществ не повышало частоту побочных реакций. наиболее распространенными побочными реакциями являются фармакологически предполагаемые эффекты агонистов β2-адренорецепторов, такие как тремор и ощущение сердцебиения. они обычно слабые и проходят через несколько дней лечения.

О случаях пневмонии сообщалось у пациентов с ХОЗЛ после применения ингаляционных кортикостероидов. В ходе проведения контролируемого исследования выявлен повышенный риск развития пневмонии у пациентов с впервые диагностированной ХОЗЛ, которые начали лечение ингаляционными кортикостероидами. Тем не менее при взвешенной оценке результатов, полученных в ходе проведения 8 объединенных клинических исследований с участием 4643 пациентов с ХОЗЛ, получавших будесонид, и 3643 пациентов, рандомизированных для лечения неингаляционными кортикостероидами, повышенного риска развития пневмонии в случае применения будесонида не выявлено. Результаты первых 7 из этих 8 исследований опубликованы в виде метаанализа.

Представленные ниже побочные реакции, вызванные применением будесонида или формотерола, приведены по классам систем органов и частоте их проявления. По частоте возникновения побочных реакций разделяют на: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до 1/100), редко (от ≥1/10 000 до 1/1000) и очень редко (1/10 000).

Классы систем органов	Частота	Побочные реакции при применении препарата
Инфекционные и паразитарные заболевания	Часто	Кандидоз ротовой полости и горла
Со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного типа, например экзантема, крапивница, зуд, дерматит, ангионевротический отек и анафилактические реакции
Со стороны эндокринной системы	Очень редко	Синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержка роста, снижение минеральной плотности костной ткани
Со стороны обмена веществ и питания	Редко	Гипокалиемия
	Очень редко	Гипергликемия
Со стороны психики	Нечасто	Агрессия, психомоторная реактивность, тревожность, нарушение сна
	Очень редко	Депрессия, нарушение поведения (преимущественно у детей)
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль, тремор
	Нечасто	Головокружение
	Очень редко	Нарушение вкуса
Со стороны органа зрения	Очень редко	Катаракта и глаукома
Со стороны сердца	Часто	Усиленное сердцебиение
	Нечасто	Тахикардия
	Редко	Сердечные аритмии, например фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, экстрасистолия
	Очень редко	Стенокардия, удлинение интервала Q–Tc
Сосудистые нарушения	Очень редко	Изменение АД
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Часто	Незначительное раздражение в горле, кашель, охриплость
	Редко	Бронхоспазм
Со стороны ЖКТ	Нечасто	Тошнота
Со стороны кожи и ее производных	Нечасто	Синяки
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани	Нечасто	Судороги мышц

Кандидозная инфекция ротоглотки является результатом осаждения препарата в ротовой полости. Рекомендуется проинструктировать пациента о необходимости полоскать рот водой после каждого вдыхания поддерживающей дозы, чтобы минимизировать риск развития кандидоза полости рта. Орофарингеальная кандидозная инфекция обычно отвечает на местное противогрибковое лечение без необходимости отмены ингаляционного ГКС. В случае развития орофарингеального кандидоза следует полоскать водой рот также после применения препарата в случае необходимости.

Как и при любой другой ингаляционной терапии, очень редко (1 случая на 10 000 пациентов) возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением хрипов и появлением одышки после приема препарата. Парадоксальный бронхоспазм, лечение которого следует начать сразу же, реагирует на применение быстродействующего ингаляционного бронходилататора. В таком случае следует немедленно прекратить применение Симбикорта, оценить состояние пациента и в случае необходимости — начать альтернативную терапию.