Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Бисопролол — высокоселективный блокатор β1-адренорецепторов. не имеет внутренней симпатомиметической активности и клинически выраженных мембраностабилизирующих свойств. Препарат обладает очень низким сродством к β2-рецепторам гладких мышц бронхов и сосудов, а также к β2-рецепторам, которые участвуют в метаболической регуляции. Таким образом, бисопролол не влияет на сопротивление дыхательных путей и β2-опосредованные метаболические эффекты. Селективность бисопролола относительно β1-адренорецепторов распространяется за пределы терапевтического диапазона доз.

Бисопролол не имеет выраженного отрицательного инотропного эффекта.

Максимальный эффект бисопролола наступает через 3–4 ч после приема внутрь. T_½ составляет 10–12 ч, что приводит к 24-часовой эффективности после однократного приема. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 2 нед приема.

При интенсивной терапии у пациентов с ИБС без хронической сердечной недостаточности бисопролол уменьшает сердечный выброс и потребность миокарда в кислороде за счет уменьшения ЧСС и ударного объема. При длительной терапии повышенное периферическое сопротивление снижается. Также в основе антигипертензивного эффекта блокаторов β-адренорецепторов лежит механизм снижения активности ренина в плазме крови.

Бисопролол подавляет реакцию на симпатоадренергическую активность, блокируя кардио-β₁-рецепторы. Это приводит к замедлению сердцебиения и снижению сократительной функции миокарда, снижению потребности миокарда в кислороде. Благодаря этому достигается желаемый эффект у пациентов со стенокардией и ИБС.

Фармакокинетика. Абсорбция. После приема внутрь более 90% бисопролола абсорбируется в ЖКТ. Абсорбция не зависит от приема пищи. Значение эффекта первого прохождения составляет ≤10%. Биодоступность составляет около 90%.

Распределение. Объем распределения составляет 3,5 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет около 30%.

Метаболизм и выведение. Бисопролол выводится из организма двумя путями: 50% метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов и выводится почками, 50% выводится почками в неизмененном виде. Общий клиренс бисопролола составляет 15 л/ч. Благодаря длительному T_½ (10–12 ч) препарат сохраняет терапевтический эффект в течение 24 ч при применении 1 раз в сутки.

Линейность. Фармакокинетика бисопролола линейна, ее показатели не зависят от возраста.

Особые группы пациентов. Поскольку бисопролол выводится из организма почками и печенью в равной степени у пациентов с нарушением функции печени или нарушением функции почек, коррекции режима дозирования не требуется. Фармакокинетика у пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью и с нарушением функции печени или почек не изучалась. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III функционального класса (по NYHA) уровень бисопролола в плазме крови выше и T_½ длиннее по сравнению со здоровыми добровольцами. C_max в плазме крови в равновесном состоянии составляет 64±21 нг/мл при суточной дозе 10 мг и T_½ 17±5 ч.

Показания

Аг; ибс (стенокардия); хроническая сердечная недостаточность с систолической дисфункцией левого желудочка в сочетании с ингибиторами апф, диуретиками, в случае необходимости — сердечными гликозидами.

Применение

Препарат конкор следует принимать не разжевывая утром натощак или во время завтрака, запивая небольшим количеством жидкости.

АГ; ИБС (стенокардия). Лечение следует начинать постепенно с низких доз с последующим повышением дозы. Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таблетка Конкор по 5 мг) в сутки. При нетяжелой степени АГ (диастолическое давление до 105 мм рт. ст.) подходит доза 2,5 мг.

При необходимости суточная доза может быть повышена до 10 мг (1 таблетка Конкор по 10 мг). Дальнейшее повышение дозы оправдано только в исключительных случаях.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг/сут.

Коррекцию дозы проводит врач индивидуально в зависимости от частоты пульса и терапевтической пользы.

Хроническая сердечная недостаточность с систолической дисфункцией левого желудочка в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками, при необходимости — сердечными гликозидами. Стандартная терапия при хронической сердечной недостаточности: ингибиторы АПФ (или блокаторы ангиотензиновых рецепторов в случае непереносимости ингибиторов АПФ), блокаторы β-адренорецепторов, диуретики и, при необходимости, сердечные гликозиды.

Конкор назначают для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью без признаков обострения.

Терапию должен проводить врач с опытом лечения хронической сердечной недостаточности.

Лечение пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью препаратом Конкор начинается согласно представленной ниже схеме титрования и может корректироваться в зависимости от индивидуальных реакций организма:

• 1,25 мг* бисопролола фумарата 1 раз в сутки в течение 1 нед, если хорошо переносится, повысить до
• 2,5 мг* бисопролола фумарата 1 раз в сутки в течение следующей 1 нед, если хорошо переносится, повысить до
• 3,75 мг* бисопролола фумарата 1 раз в сутки в течение следующей 1 нед, если хорошо переносится, повысить до
• 5 мг бисопролола фумарата 1 раз в сутки в течение следующих 4 нед, если хорошо переносится, повысить до
• 7,5 мг бисопролола фумарата 1 раз в сутки в течение следующих 4 нед, если хорошо переносится, повысить до
• 10 мг бисопролола фумарата 1 раз в сутки в качестве поддерживающей терапии.

*В начале терапии при хронической сердечной недостаточности рекомендуется применять Конкор Кор таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 2,5 мг.

Максимальная рекомендованная доза бисопролола фумарата составляет 10 мг 1 раз в сутки.

В течение фазы титрования необходим контроль за следующими показателями жизнедеятельности (АД, ЧСС) и симптомами прогрессирования сердечной недостаточности. Симптомы могут развиваться с первого дня лечения.

Модификация лечения. Если максимальная рекомендованная доза плохо переносится, возможно постепенное снижение дозы. Если во время фазы титрования или после нее отмечается постепенное усугубление сердечной недостаточности, развивается артериальная гипотензия или брадикардия, рекомендуется коррекция дозы препарата, что может потребовать временного снижения дозы бисопролола или, возможно, приостановки лечения. После стабилизации состояния всегда следует рассматривать возможность повторной инициации лечения бисопрололом.

Не следует прекращать лечение препаратом внезапно, особенно у пациентов с ИБС, так как это может привести к ухудшению состояния пациента. В случае необходимости лечение рекомендуется завершать медленно, постепенно снижая дозу (например снижая дозу вдвое еженедельно).

Лечение стабильной хронической сердечной недостаточности обычно длительное.

Курс лечения препаратом Конкор длительный и зависит и характера и тяжести заболевания.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью

АГ; ИБС. Для пациентов с нарушением функции печени или почек легкой и средней степени подбор дозы обычно делать не следует. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20 мл/мин) и с тяжелой формой печеночной недостаточности доза не должна превышать суточную дозу — 10 мг Конкора. Есть ограниченные данные относительно применения бисопролола у пациентов на диализе. Нет необходимости изменять режим дозирования.

Хроническая сердечная недостаточность. Нет данных относительно фармакокинетики бисопролола у пациентов с хронической сердечной недостаточностью одновременно с нарушениями функции печени и/или почек, поэтому повышать дозу следует с осторожностью.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Противопоказания

Острая сердечная недостаточность или сердечная недостаточность в состоянии декомпенсации, требующие инотропной терапии; кардиогенный шок; av-блокада ii–iii степени (за исключением таковой у пациентов с искусственным водителем ритма); синдром слабости синусного узла; синоатриальная блокада; симптоматическая брадикардия; симптоматическая артериальная гипотензия; тяжелая форма ба; поздние стадии нарушения периферического кровообращения или болезни рейно; нелеченая феохромоцитома; метаболический ацидоз; повышенная чувствительность к бисопрололу или другим компонентам препарата.

Побочные эффекты

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и 1/10), нечасто (≥1/1000 и 1/100), редко (≥1/10 000 и 1/1000), очень редко (1/10 000), неизвестно (частота не определена).

Со стороны сердца: очень часто — брадикардия (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью); часто — признаки ухудшения сердечной недостаточности (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью); нечасто — нарушение AV-проводимости, брадикардия (у пациентов с АГ или ИБС), признаки усугубления сердечной недостаточности (у пациентов с АГ или ИБС).

Со стороны нервной системы: часто — головокружение*, головная боль*; редко — синкопе.

Со стороны органа зрения: редко — снижение слезоотделения (следует учитывать при ношении контактных линз); очень редко — конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: редко — ухудшение слуха.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — бронхоспазм у пациентов с БА или хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе; редко — аллергический ринит.

Со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны кожи и содинительной ткани: редко — реакции гиперчувствительности, включая зуд, покраснение, сыпь; очень редко — алопеция. При лечении блокаторами β-адренорецепторов возможно ухудшение состояния больных псориазом в виде псориатической сыпи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — мышечная слабость, судороги.

Со стороны печени: редко — гепатит.

Со стороны сосудов: часто — ощущение холода или онемения в конечностях, артериальная гипотензия (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью); нечасто — ортостатическая гипотензия (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью), артериальная гипотензия (у пациентов с АГ или ИБС).

Со стороны репродуктивной системы: редко — нарушение потенции.

Психические расстройства: нечасто — депрессия, нарушения сна; редко — ночные кошмары, галлюцинации.

Лабораторные показатели: редко — повышение уровня ТГ в крови, повышение активности печеночных ферментов в плазме крови (АсАТ, АлАТ).

Общие нарушения: часто — астения (у пациентов с хронической сердечной недостаточностью), утомляемость*; нечасто — астения (у пациентов с АГ и ИБС).

*Касается только пациентов с АГ или ИБС. Эти симптомы обычно возникают в начале терапии, слабо выражены и исчезают в течение первых 1–2 нед.

В случае возникновения побочных явлений или нежелательных реакций необходимо немедленно проинформировать врача.

Особые указания

Лечение стабильной хронической сердечной недостаточности с применением бисопролола следует начинать с фазы титрования.

Пациентам с ИБС лечение не следует прекращать внезапно без необходимости, так как это может привести к транзиторному ухудшению состояния. Инициирование и прекращение лечения бисопрололом требует регулярного мониторинга.

В настоящее время нет достаточного терапевтического опыта лечения сердечной недостаточности у пациентов со следующими заболеваниями и патологическими состояниями: сахарный диабет 1-го типа (инсулинзависимый), тяжелые нарушения функции почек, тяжелые нарушения функции печени, рестриктивная кардиомиопатия, врожденные пороки сердца, гемодинамически значимые приобретенные клапанные пороки сердца, инфаркт миокарда в течение последних 3 мес.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов при таких состояниях, как:

• бронхоспазм (при БА, обструктивных заболеваниях дыхательных путей);
• сахарный диабет со значительными колебаниями уровня глюкозы в крови, при этом симптомы гипогликемии (тахикардия, сердцебиение, повышенное потоотделение) могут быть скрыты;
• строгая диета;
• проведение десенсибилизации. Как и другие блокаторы β-адренорецепторов, бисопролол может усиливать чувствительность к аллергенам и увеличивать тяжесть анафилактических реакций. В таких случаях лечение эпинефрином не всегда дает положительный терапевтический эффект;
• AV-блокада I степени;
• стенокардия Принцметала;
• облитерирующие заболевания периферических артерий (в начале терапии возможно усиление жалоб);
• общая анестезия.

У пациентов, которым планируется общая анестезия, применение блокаторов β-адренорецепторов снижает риск развития аритмии и ишемии миокарда в течение введения в наркоз, интубации и послеоперационного периода. Рекомендовано продолжать применение блокаторов β-адренорецепторов в периоперационный период. Необходимо обязательно предупредить врача-анестезиолога о приеме блокаторов β-адренорецепторов, поскольку врач должен учитывать потенциальное взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое может привести к брадиаритмии, рефлекторной тахикардии и снижению возможностей рефлекторного механизма компенсации кровопотери. В случае отмены бисопролола перед оперативными вмешательствами дозу следует постепенно снизить и прекратить прием препарата за 48 ч до общей анестезии.

Комбинации бисопролола с антагонистами кальция группы верапамила или дилтиазема, с антиаритмическими препаратами I класса и с гипотензивными средствами центрального действия не рекомендуются (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Несмотря на то что кардиоселективные блокаторы β-адренорецепторов (β₁) проявляют меньшее влияние на функцию легких по сравнению с неселективными блокаторами β-адренорецепторов, следует избегать их применения, как и всех блокаторов β-адренорецепторов, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей, если нет веских причин для проведения терапии. В случае необходимости препарат Конкор следует применять с осторожностью. У пациентов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей лечение бисопрололом следует начинать с самой низкой возможной дозы и наблюдать за состоянием пациентов относительно возникновения новых симптомов (таких как одышка, непереносимость физических нагрузок, кашель).

При БА или других ХОБЛ, которые могут вызвать симптомы, показана сопутствующая терапия бронходилататорами. В некоторых случаях на фоне приема препарата пациентам с БА из-за повышения резистентности дыхательных путей может потребоваться применение более высоких доз β₂-симпатомиметиков.

Больным псориазом (в том числе в анамнезе) блокаторы β-адренорецепторов (например бисопролол) назначают после тщательного изучения соотношения польза/риск.

Пациентам с феохромоцитомой назначают Конкор только после назначения терапии блокаторами α-адренорецепторов. Симптомы тиреотоксикоза могут быть замаскированы на фоне приема препарата. При применении препарата Конкор может отмечаться положительный результат при проведении допинг-контроля.

Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Бисопролол имеет фармакологические свойства, которые могут оказать вредное воздействие на течение беременности и/или развитие плода/новорожденного. Как правило, блокаторы β-адренорецепторов уменьшают плацентарный кровоток, что может вызвать задержку внутриутробного развития, внутриутробную смерть, самопроизвольный аборт или преждевременные роды. Могут развиться побочные эффекты у плода и новорожденного (например гипогликемия, брадикардия). Если лечение блокаторами β-адренорецепторов необходимо, желательно, чтобы это был селективный блокатор β₁-адренорецепторов.

В период беременности препарат применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Необходимо контролировать маточно-плацентарный кровоток и рост плода. В случае вредного влияния на течение беременности или плод следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

После родов новорожденный должен находиться под тщательным наблюдением. Симптомы гипогликемии и брадикардии можно ожидать в течение первых 3 сут.

Период кормления грудью. Данных об экскреции бисопролола в грудное молоко нет, поэтому не рекомендуется применять препарат Конкор во время кормления грудью.

Дети. Клинические данные об эффективности и безопасности применения препарата у детей отсутствуют, поэтому не следует применять препарат у пациентов этой категории.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В ходе исследований с участием пациентов с ИБС препарат не влиял на способность управлять транспортными средствами. Однако в индивидуальных случаях препарат может повлиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Особое внимание необходимо уделять в начале лечения, при изменении дозы препарата или при взаимодействии с алкоголем.

Взаимодействия

Комбинации, которые не рекомендуется применять

Лечение хронической сердечной недостаточности. Антиаритмические средства I класса (например хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон): возможно потенцирование эффекта относительно AV-проводимости и увеличение выраженности отрицательного инотропного эффекта.

Все показания. Антагонисты кальция типа верапамила, в меньшей степени — дилтиазема: негативное влияние на сократительную функцию миокарда и AV-проводимость. В/в введение верапамила может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.

Гипотензивные препараты с центральным механизмом действия (клонидин, метилдопа, моксонидин, рилменидин): возможно ухудшение течения сердечной недостаточности вследствие снижения центрального симпатического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, вазодилатация). Внезапная отмена препарата, особенно если ему предшествует отмена блокаторов β-адренорецепторов, может повысить риск возникновения рикошетной АГ.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Лечение АГ или ИБС (стенокардии). Антиаритмические средства I класса (например хинидин, дизопирамид, лидокаин, фенитоин, флекаинид, пропафенон): возможно потенцирование эффекта относительно AV-проводимости и увеличение выраженности отрицательного инотропного эффекта.

Все показания. Антагонисты кальция типа дигидропиридина (например нифедипин, фелодипин, амлодипин) могут повышать риск возникновения артериальной гипотензии. Не исключается возможность усиления негативного влияния на инотропную функцию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью.

Антиаритмические препараты III класса (например амиодарон) могут повышать негативное влияние на AV-проводимость.

Блокаторы β-адренорецепторов местного действия (например содержащиеся в глазных каплях для лечения глаукомы): возможно увеличение выраженности системных эффектов бисопролола.

Парасимпатомиметики: могут увеличиваться время AV-проводимости и повышаться риск брадикардии.

Инсулин и пероральные гипогликемизирующие средства: усиление гипогликемического действия. Блокада β-адренорецепторов может маскировать симптомы гипогликемии.

Средства для анестезии: повышается риск угнетения функции миокарда и возникновения артериальной гипотензии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сердечные гликозиды: снижение ЧСС, увеличение времени AV-проводимости.

НПВП могут ослаблять гипотензивный эффект бисопролола.

β-Симпатомиметики (например орципреналин, изопреналин, добутамин): применение в комбинации с препаратом Конкор может привести к снижению терапевтического эффекта обоих средств. Для лечения аллергических реакций может понадобиться применение более высоких доз эпинефрина.

Симпатомиметики, которые активируют α- и β-адренорецепторы (например эпинефрин, норэпинефрин): возможно проявление опосредованного через α-адренорецепторы сосудосуживающего эффекта, что приводит к повышению АД и усилению перемежающейся хромоты. Подобное взаимодействие более вероятно при применении неселективных блокаторов β-адренорецепторов.

При сочетанном применении с антигипертензивными средствами и средствами, проявляющими гипотензивное действие (например трициклические антидепрессанты, барбитураты, фенотиазин), возможно повышение риска артериальной гипотензии.

Возможные комбинации

• Мефлохин может повышать риск развития брадикардии.
• Ингибиторы МАО (за исключением ингибиторов МАО типа В) повышают гипотензивный эффект блокаторов β-адренорецепторов, но есть риск развития гипертонического криза.

Передозировка

Симптомы. при передозировке (например, суточная доза 15 мг вместо 7,5 мг) были зафиксированы случаи развития av-блокады iii степени, брадикардии и головокружения. частыми признаками передозировки блокаторов β-адренорецепторов являются брадикардия, артериальная гипотензия, острая сердечная недостаточность, гипогликемия и бронхоспазм. в настоящее время известно несколько случаев передозировки у пациентов с аг и/или ибс (максимальная доза — 2000 мг бисопролола). отмечались брадикардия и/или артериальная гипотензия. все пациенты выздоровели. существует широкая вариабельность индивидуальной чувствительности к однократной высокой дозе бисопролола, пациенты с сердечной недостаточностью могут быть более чувствительными к препарату. поэтому лечение следует начинать с постепенным повышением дозы (см. применение).

Лечение. При передозировке прекращают лечение препаратом и проводят поддерживающую и симптоматическую терапию. Есть ограниченные данные, что бисопролол трудно поддается диализу. При подозрении на передозировку в соответствии с ожидаемым фармакологическим действием и основываясь на рекомендациях для других блокаторов β-адренорецепторов следует рассмотреть нижеследующие общие мероприятия.

При брадикардии: в/в введение атропина. Если реакция отсутствует, с осторожностью вводят изопреналин или другой препарат с положительным хронотропным эффектом. В исключительных случаях может потребоваться трансвенозное введение искусственного водителя ритма.

При артериальной гипотензии: в/в введение жидкости и сосудосуживающих препаратов. В/в введение глюкагона может быть полезным.

При AV-блокаде II и III степени: тщательное наблюдение и инфузионное введение изопреналина или трансвенозное введение кардиостимулятора.

При обострении хронической сердечной недостаточности: введение диуретиков, инотропных препаратов, вазодилататоров.

При бронхоспазме: бронхолитические препараты (например изопреналин), β₂-адреномиметики и/или аминофиллин.

При гипогликемии: в/в введение глюкозы.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.